Lo scompenso cardiaco rappresenta ad oggi un grave problema di salute pubblica. Il numero di pazienti colpiti da questa patologia è destinato nei prossimi anni ad aumentare, toccando nel 2030 circa 8 milioni di persone (1). Inoltre, la metà dei pazienti colpiti da scompenso cardiaco muore entro 5 anni dalla diagnosi se non adeguatamente trattata. I farmaci oggi a disposizione per il trattamento di questa patologia sono molteplici, ma gli eventi avversi (mortalità, ricoveri per scompenso cardiaco) rimangono un problema importante. Ad esempio, nel recente studio VICTORIA (2), sui 5050 pazienti arruolati con scompenso cardiaco e frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45% in classe NYHA II-IV nonostante terapia farmacologica ottimizzata, a 12 mesi di follow-up è stata registrata una mortalità globale del 20% un tasso di ricovero per scompenso cardiaco riacutizzato del 30% .

La maggior parte dei dati e delle nuove terapie disponibili riguarda tuttavia  i pazienti con insufficienza cardiaca con severa disfunzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione < 35%). Tali pazienti rappresentano ad oggi il 50% circa di tutti i malati con insufficienza cardiaca. Per i pazienti invece con frazione di eiezione > 35% non erano disponibili, fino a qualche anno fa, terapie farmacologiche e dispositivi dedicati e la terapia di modulazione della contrattilità cardiaca (CCM: Cardiac Contractility Modulation), potrebbe fornire una prima risposta a questa categoria di pazienti.

Nel 1969 Wood aveva osservato che, erogando un piccolo impulso elettrico durante il periodo refrattario assoluto di un cardiomiocita, era possibile modificare l’ampiezza e la durata del potenziale d’azione della cellula ed incrementare così l’ingresso di ioni calcio attraverso la membrana cellulare. Tale fenomeno aumentava la forza di contrazione dei miofilamenti all’interno del sarcoplasma. L’ingresso di calcio era dovuto all’apertura di appositi canali voltaggio-dipendenti che rispondevano proprio alle variazioni di potenziale innescate dall’erogazione di impulsi elettrici esterni che, tanto più sono ampi e prolungati, tanti più canali attiveranno.

Ed infatti, attraverso il dispositivo dedicato alla CCM, vengono erogati, ad intervalli regolari nell’arco della giornata, impulsi elettrici che attivano i canali del calcio dei cardiomiociti, migliorando quindi la contrattilità ventricolare ed aumentando inoltre la fosforilazione, del fosfolambano, una proteina che attiva il sequestro degli ioni calcio all’interno del reticolo sarcoplasmatico, migliorando sensibilmente anche il metabolismo del calcio cellulare.

Oltre a questi effetti positivi sembra anche che, come visto in modelli animali, con il tempo, la CCM riesca ad indurre la riattivazione di determinati geni sempre legati al metabolismo del calcio che con lo scompenso si “spengono”. Questi cambiamenti iniziano dapprima nei cardiomiociti localizzati immediatamente intorno agli elettrocateteri che erogano gli impulsi elettrici e via via si estendono a tutto il cuore, con effetti benefici anche a distanza.

La terapia di modulazione della contrattilità cardiaca consiste nell’erogazione di uno stimolo elettrico bifasico, sul setto interventricolare, durante il periodo refrattario assoluto del potenziale d’azione cardiaco. L’obiettivo è quello di indurre un incremento graduale della contrattilità ventricolare sinistra che possa a sua volta portare ad un rimodellamento inverso del cuore (anche attraverso una modifica dell’espressione genica, come visto prima) e quindi ad un incremento della frazione di eiezione (3).

Il dispositivo viene impiantato, tramite un intervento chirurgico in anestesia locale in regione sotto clavicolare destra (questo perché spesso la regione sotto la clavicola sinistra è già occupata da altri dispositivi, come il defibrillatore) e, tramite due elettrocateteri che si introducono all’interno delle camere cardiache. Rilascia sul setto interventricolare, per 7-12 ore al giorno, impulsi elettrici della durata di 10 millisecondi a 4,0-7,5 Volt, per una frequenza non superiore ai 90-110 impulsi al minuto. Questi stimoli elettrici non hanno funzione pacemaker e non hanno pertanto effetto sulla frequenza cardiaca perché vengono erogati durante il periodo refrattario assoluto del potenziale d’azione cardiaco. Il dispositivo ha una batteria interna che va ricaricata una volta a settimana con un caricatore esterno a induzione, che va poggiato sulla cute sovrastante la batteria per 40-60 minuti. La durata della batteria è stimata al momento intorno ai 15 anni.

Gli studi clinici eseguiti fino ad ora comprendono:

• Una meta-analisi di 3 trials clinici randomizzati (4), per un totale di 641 pazienti affetti da scompenso cardiaco (in terapia medica ottimizzata), in cui è stato osservato che la CCM aumentava il consumo di ossigeno all’acme dello sforzo (media: + 0,7 ml/Kg/min, con intervallo di confidenza al 95% di 0,2-1,2 ml/Kg/min), e migliorava  il punteggio del questionario Minnesota Living With Heart Failure (riduzione media – 7,2 punti, intervallo di confidenza al 95% che va da -10,4 a -4,0 punti). Ha invece avuto un effetto non significativo sull’aumento della distanza percorsa al test del cammino dei 6 minuti (6-minute walking test: 6-MWT), con un aumento medio di 14 metri, ma un IC 95% che andava da – 0,1 a + 27,9 metri.
• Un trial clinico randomizzato (FIX-HF-5C) condotto su 160 pazienti in classe NYHA III o IV, frazione di eiezione ventricolare sinistra tra 25 e 45% e intervallo QRS stretto all’elettrocardiogramma (< 130 msecondi). La CCM ha ridotto la mortalità per cause cardiovascolari e le riospedalizzazioni per scompenso cardiaco ad un follow-up di 6 mesi. Inoltre il CCM, ha incrementato la distanza percorsa al 6-MWT,  migliorando  la qualità di vita misurata con il questionario Minnesota Living With Heart Failure e la classe funzionale NYHA. Non sono state rilevate differenze nella mortalità per tutte le cause e nelle riospedalizzazioni per tutte le cause.
• Un’analisi combinata dei risultati degli studi FIX-HF-5C e FIX-HF-5 ha mostrato, a 6 mesi di follow-up, un aumento del consumo di ossigeno al picco di + 0,84 (IC 95% 0,12 – 1,55 ml/Kg/min) (5).
• Un recente metanalisi (6), che ha incluso 801 pazienti raccolti dagli studi FIX-HF-5 Pilot, FIX-CHF-4, FIX-HF-5, FIX-HF-5C2, ha anch’essa dimostrato un miglioramento significativo del consumo di ossigeno VO₂ di picco pari a una media di + 0,93 ml/Kg/min (95% IC 0,56 – 1,3 ml/Kg/min con p < 0,00001), un incremento della distanza percorsa al 6-MWT di +17,97 metri (IC 95% 5,48 – 30,6 metri p = 0,005) e un miglioramento della qualità di vita al questionario Minnesota di -7,85 (IC 95% -10,76 – – 4,94 p < 0,0001).

I risultati disponibili con gli studi e le metanalisi, seppure molto incoraggianti, sono limitati a 6 mesi di follow-up, è quindi necessario un periodo di tempo più lungo per far emergere in maniera ancora più chiara i benefici del  nuovo dispositivo.

La risposta a questa necessità potrebbe venire dal registro prospettico CCM-REG_25-45 (7): un registro in costante crescita. Nel 2019 sono stati pubblicati i dati dei primi 140 pazienti, di età media 66 ± 11 anni e frazione di eiezione ventricolare sinistra dal 25 al 45%. Si è osservato a 3 anni di follow-up, nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra del  35-45%, un aumento della sopravvivenza rispetto a quanto predetto dal Seattle Heart Failure Model (88% vs. 74,7%, p = 0,046). Nei primi 2 anni di follow-up, si è anche osservata una riduzione della classe NYHA ed una riduzione dei ricoveri per riacutizzazione di scompenso cardiaco in tutti i pazienti. Va però detto che, per validare questi risultati, manca una coorte di controllo, ovvero di pazienti omogenei per età e caratteristiche cliniche, ma senza  impianto del  CCM, per fornire un paragone reale sui dati di sopravvivenza, miglioramento della classe NYHA e riduzione delle riospedalizzazioni.

Preso atto dei  miglioramenti nella classe NYHA, nella qualità di vita e nella mortalità per cause cardiovascolari va ricordato che il rischio di complicanze per l’impianto di questo dispositivo è ad oggi del 10% circa. E’ preferibile quindi utilizzarlo nei pazienti sintomatici (classe NYHA III/IV) nonostante terapia medica ottimizzata, non candidabili alla terapia di resincronizzazione cardiaca e con scompenso cardiaco a frazione di eiezione del 25-45%.

Sono in corso numerosi studi clinici randomizzati, studi osservazionali e registri per l’impiego della CCM nello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata ed in patologie specifiche come l’amiloidosi cardiaca (8-9), che sicuramente aumenteranno le evidenze disponibili e verosimilmente porteranno ad un sempre maggiore impiego di questa terapia innovativa.

BIBLIOGRAFIA

1. Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A, Bittencourt MS, Callaway CW, Carson AP, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, Das SR, Delling FN, Djousse L, Elkind MSV, Ferguson JF, Fornage M, Jordan LC, Khan SS, Kissela BM, Knutson KL, Kwan TW, Lackland DT, Lewis TT, Lichtman JH, Longenecker CT, Loop MS, Lutsey PL, Martin SS, Matsushita K, Moran AE, Mussolino ME, O’Flaherty M, Pandey A, Perak AM, Rosamond WD, Roth GA, Sampson UKA, Satou GM, Schroeder EB, Shah SH, Spartano NL, Stokes A, Tirschwell DL, Tsao CW, Turakhia MP, VanWagner LB, Wilkins JT, Wong SS, Virani SS; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2019 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2019 Mar 5;139(10):e56-e528. Erratum in: Circulation. 2020 Jan 14;141(2):e33.
2. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, Ezekowitz J, Hernandez AF, Butler J, Lam CSP, Ponikowski P, Voors AA, Jia G, McNulty SE, Patel MJ, Roessig L, Koglin J, O’Connor CM; VICTORIA Study Group. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1883-1893.
3. Borggrefe M, Mann DL. Cardiac Contractility Modulation in 2018. Circulation. 2018 Dec 11;138(24):2738-2740.
4. Giallauria F, Vigorito C, Piepoli MF, Stewart Coats AJ. Effects of cardiac contractility modulation by non-excitatory electrical stimulation on exercise capacity and quality of life: an individual patient’s data meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol. 2014 Aug 1;175(2):352-7.
5. Abraham WT, Kuck KH, Goldsmith RL, Lindenfeld J, Reddy VY, Carson PE, Mann DL, Saville B, Parise H, Chan R, Wiegn P, Hastings JL, Kaplan AJ, Edelmann F, Luthje L, Kahwash R, Tomassoni GF, Gutterman DD, Stagg A, Burkhoff D, Hasenfuß G. A Randomized Controlled Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of Cardiac Contractility Modulation. JACC Heart Fail. 2018 Oct;6(10):874-883.
6. Giallauria F, Cuomo G, Parlato A, Raval NY, Kuschyk J, Stewart Coats AJ. A comprehensive individual patient data meta-analysis of the effects of cardiac contractility modulation on functional capacity and heart failure-related quality of life. ESC Heart Fail. 2020 Oct;7(5):2922-2932.
7. Anker SD, Borggrefe M, Neuser H, Ohlow MA, Röger S, Goette A, Remppis BA, Kuck KH, Najarian KB, Gutterman DD, Rousso B, Burkhoff D, Hasenfuss G. Cardiac contractility modulation improves long-term survival and hospitalizations in heart failure with reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2019 Sep;21(9):1103-1113.
8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05064709?term=NCT05064709&draw=2&rank=1
9. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05167799?term=AMY-CCM&draw=2&rank=1