L’ Amiloidosi da accumulo di transtiretina non ereditaria (ATTRwt-CA), per lungo tempo misconosciuta e sotto diagnosticata catalizza da alcuni anni l’attenzione di medici e ricercatori sia per l’elevata morbilità e mortalità ma soprattutto per la disponibilità di terapie mirate in grado di modificarne il decorso clinico se intercettata in fasi precoci di malattia ed in pazienti con minore compromissione funzionale.

L’epidemiologia rimane tuttavia ancora poco definita.

Sull’ultimo numero dello European Journal of Heart Failure un Gruppo di ricercatori italiani, primo nome Giacomo Tini, pubblicano i risultati dello studio multicentrico osservazionale retrospettivo DIAMOND.

È stata condotta una analisi su 1281 pazienti affetti da ATTRwt-CA diagnosticata mediante l’algoritmo di Gillmore tra il 2016 ed il 2021.

In base al tipo di percorso che ha condotto alla diagnosi, secondo un ordine gerarchico, sono stati individuati quattro profili diagnostici di partenza da cui si è giunti alla diagnosi di amiloidosi 1) il percorso cadiomiopatia ipertrofica (HCMp) che comprendeva tutti i pazienti con cardiopatia a fenotipo ipertrofico in cui è stata successivamente documentata la presenza di ATTRwt-CA dopo rivalutazione clinica; 2) il percorso scompenso cardiaco (HFp) che comprendeva  pazienti valutati per scompenso cardiaco  ospedalizzato o ambulatoriale e successiva diagnosi di ATTRwt-CA; 3) i casi in cui la malattia è stata ricercata in base a caratteristiche morfologiche riscontrate incidentalmente in corso di esami diagnostici, prevalentemente ecocardiografici (IDp);  4) pazienti in cui si è giunti alla diagnosi di amiloidosi in corso di valutazione clinica per altre cause diverse dalla cardiomiopatia ipertrofica e dallo scompenso cardiaco (ICp).

È stato valutato il tempo alla diagnosi definito come il delta temporale tra la prima valutazione e la data di conferma diagnostica della ATTRwt-CA prevalentemente mediante scintigrafia ossea con difosfonati o biopsia.

Sono state analizzate non solo le caratteristiche demografiche della popolazione ma anche le comorbilità associate tra cui diabete, ipertensione, fibrillazione atriale, insufficienza renale, broncopneumopatia cronica, eventuali neoplasie passate o attive, presenza o meno di PMK o defibrillatore, classe funzionale NYHA, valvulopatie.

Endopoint primario la mortalità per tutte le cause.

L’età media dell’intera popolazione era di 78aa con una grossa prevalenza del sesso maschile (89%); circa il 70% era in classe funzionale NYHA 1-2.

Il tempo di diagnosi medio è stato di 4 mesi.

Il 51% dei pazienti con ATTRwt-CA apparteneva al percorso 2. Erano cioè pazienti che come evento indice hanno manifestato uno scompenso cardiaco prevalentemente ospedalizzato e in più del 50%, con frazione di eiezione preservata. L’età media era di 79 anni. IL 44% era in classe funzionale NYHA III-IV. In circa il 60% di questi era presente fibrillazione atriale.

Nel 42% dei casi l’ATTRwt-CA veniva diagnosticata a seguito di sospetto clinico in pazienti sottoposti per altri motivi a procedure diagnostiche, prevalentemente ecocardiogrammi (percorso 3) o per valutazione clinica per altre cause: fibrillazione atriale, impianto di PMK per bradiaritmie, stenosi valvolare aortica, interventi di chirurgia non cardiaca (prevalentemente dopo chirurgia del tunnel carpale bilaterale).

L’età media di questi pazienti era di 78 aa.

Solo nel 7% dei pazienti con diagnosi iniziale di cardiomiopatia ipertrofica (percorso 1) veniva poi diagnosticata l’amiloidosi.

Era una popolazione più giovane con età media di 75aa. Circa il 40% di questi aveva avuto almeno un episodio di scompenso cardiaco prima della diagnosi di amiloidosi.

Confrontando i diversi gruppi, i ricercatori hanno notato non solo una significativa differenza di età (quelli con scompenso cardiaco all’esordio avevano età più avanzata) ma anche una significativa differenza in termini di tempo alla diagnosi. Quelli che si manifestavano con fenotipo ipertrofico avevano un tempo alla diagnosi medio di 29 mesi, mentre gli altri profili presentavano un tempo alla diagnosi sostanzialmente sovrapponibile.

Era presente una predominanza del sesso maschile in tutti i gruppi studiati.

Nei pazienti con Amiloidosi e scompenso cardiaco (percorso 2) era presente in maggior frequenza una classe NYHA 3-4 e insufficienza renale.  

Durante il follow up medio di 47 mesi la mortalità per tutte le cause è stata del 23%.

Dall’analisi delle curve di sopravvivenza il gruppo a prognosi peggiore è risultato quello con scompenso cardiaco con una mortalità quasi doppia rispetto agli altri gruppi, all’analisi univariata.

All’analisi multivariata invece: età alla diagnosi, classe funzionale NYHA III-IV, ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza renale e storia di neoplasia sono risultate indipendentemente associate ad un incremento della mortalità a prescindere dal percorso diagnostico.

L’età in particolare era significativamente associata ad incremento di mortalità in tutti i profili con una p di interazione non significativa.

Considerazioni

Questo è il primo studio multicentrico disegnato ad hoc per indagare i diversi percorsi diagnostici nell’ATTRwt-CA.

Ha il pregio di fornire dati epidemiologici molto interessanti su questa malattia e numerosi spunti di riflessione.

Il primo in assoluto è che lo scompenso cardiaco rappresenta spesso la prima manifestazione clinica dell’amiloidosi prevalentemente nei pazienti con frazione di eiezione preservata, con fibrillazione atriale, stenosi valvolare aortica o insufficienza renale.

Questo dato è concordante rispetto ad altri studi più piccoli tra cui l’esperienza monocentrica francese in cui lo scompenso cardiaco era la prima manifestazione clinica dell’amiloidosi nel 50% dei casi diagnosticati, come se questa malattia rimanesse ibernata in specifiche categorie di persone in attesa di venire diagnosticata.

Spesso la ATTRwt-CA viene scoperta incidentalmente nel corso di screening clinico o diagnostico per altre cause in percentuali sempre più alte (nello studio ciò avveniva in più del 40% dei casi) a significare una maggiore sensibilizzazione dei medici nei confronti di questa malattia anche per la disponibilità di nuove terapie che l’hanno trasformata da malattia incurabile a potenzialmente curabile.

La conferma di questo dato è data anche dal delta temporale diagnostico relativamente breve (mediamente di 4 mesi) sensibilmente più breve rispetto a quello documentato in studi precedenti.

L’età, la classe funzionale NYHA più avanzata (III-IV) e le comorbilità tra cui l’insufficienza renale rappresentano gli indicatori prognostici più accurati in questi pazienti a prescindere dal tipo di presentazione.

Si delineerebbe pertanto una sorta di score di fragilità che potrebbe orientare le scelte terapeutiche a favore di una popolazione a rischio più basso nel medio termine in grado di beneficiare maggiormente dei nuovi trattamenti in considerazione dei costi ancora molto elevati degli stessi.

Basarsi sui dati epidemiologici per migliorare la caratterizzazione dei pazienti con ATTRwt-CA sarebbe di particolare importanza non solo per ottimizzare la gestione, ma anche per individuare i tempi e le modalità migliori dei trattamenti, che dovranno necessariamente tenere sempre più conto delle problematiche di costo-efficacia.

Questi problemi appaiono ancora più importanti se si considera la tendenza all’aumento dell’età alla diagnosi riscontrata nel presente studio.

In conclusione il presente lavoro descrive le caratteristiche epidemiologiche e cliniche contemporanee dei pazienti con ATTRwt-CA e i percorsi che portano alla diagnosi. Se ne sottolinea l’utilità come punto di riferimento per futuri studi finalizzati alla definizione di percorsi diagnostici che possano favorire una diagnosi precoce di malattia.

Bibliografia:

• Tini G et al. Diagnostic pathways to wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy: a multicentre network study. European Journal of Heart Failure (2023) 25, 845–853 doi:10.1002/ejhf.2823

• Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, Merlini G, Damy T, Dispenzieri A, et al. Nonbiopsy diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation. 2016;133:2404–12.

• Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, Arad M, Basso C, Brucato A, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis. A position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur J Heart Fail. 2021;23:512–26.

• Maurer MS, Bokhari S, Damy T, Dorbala S, Drachman BM, Fontana M, et al. Expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis. Circ Heart Fail. 2019;12:e006075.

• Dang D, Fournier P, Cariou E, Huart A, Ribes D, Cintas P, et al. Gateway and journey of patients with cardiac amyloidosis. ESC Heart Fail. 2020;7: 2418–30.