Più della metà dei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta (HFrEF) hanno una sottostante cardiopatia ischemica (CI).

I pazienti con HFrEF e concomitante CI hanno una prognosi peggiore.  La ragione di questa differenza non è chiara, ma sembrerebbe essere correlata alla disfunzione endoteliale e alla ridotta biodisponibilità dell’ossido nitrico. I pazienti con CI sembrerebbero avere una maggiore carenza di guanilato ciclasi solubile rispetto a quelli senza CI.  La ridotta attività della guanilato ciclasi solubile è associata a disfunzione endoteliale, malattie microvascolari e disfunzione miocardica.

Il Vericiguat è uno stimolatore solubile della guanilato ciclasi. Nello Studio VICTORIA pubblicato nel 2020 sul NEJM, il suo impiego in pazienti con HFrEF avanzato ed elevato profilo di rischio, recente instabilizzazione, valori di peptidi natriuretici molto elevati e classe funzionale avanzata, determinava, rispetto a placebo e on top della triplice terapia per lo scompenso cardiaco (ACE-I/ARB/ARNI, MRA e Beta bloccanti) una riduzione significativa assoluta del 4,2 % di eventi (morte cardiovascolare + scompenso) per 100 pazienti/anno con un NNT pari a 24. All’epoca dello studio nessun paziente assumeva SGLT2i e solo il 14% era in terapia con ARNi.

Le linee guida raccomandano il Vericiguat in classe IIb LoE B nei pazienti con HFrEF, classe funzionale avanzata e recente instabilizzazione nonostante la terapia con RAASi/BB.

Sullo European Journal of Heart Failure di questo mese Clara Saldarriga e coll pubblicano una interessante analisi “post hoc” dello studio VICTORIA che pone l’attenzione sui pazienti con HFrEF e sottostante CI (HFrEF/CI+) al fine di valutare gli effetti del Vericiguat in questa popolazione.

2704 pazienti dello studio VICTORIA (circa il 58%) con HFrEF avevano una concomitante CI: il 78% aveva avuto un pregresso infarto in anamnesi, il 62% una pregressa rivascolarizzazione coronarica percutanea e il 34% erano portatori di by pass aorto-coronarico; questa coorte è stata confrontata con il restante 42% della popolazione dello studio affetta da HFrEF senza cardiopatia ischemica (HFrEF/CI-).

L’ipotesi di studio era quella che Vericiguat in virtù del suo effetto di stimolo della guanilato ciclasi potesse conferire un beneficio maggiore nei pazienti con HFrEF e cardiopatia ischemica in cui vi è una carenza della stessa.

Per ognuna delle due categorie (HFrEF/CI+ e HFrEFCI-) è stato effettuato un confronto tra vericiguat e placebo relativamente all’obiettivo primario composito di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso cardiaco.

Tra le analisi secondarie particolarmente interessante è risultata quella relativa al tipo di morte cardiovascolare (improvvisa e non) nei due diversi sottogruppi e quelle relative a end point di sicurezza quali la comparsa di ipotensione o sincope.

I pazienti con HFrEF/CI+ erano più anziani con una età media di 70 aa, prevalentemente di sesso maschile, più frequentemente diabetici, fumatori e con maggior compromissione renale; assumevano in minor misura i farmaci per lo scompenso cardiaco rispetto alla popolazione HFrEF/CI-(verosimilmente per l’età più avanzata)  ed erano stati sottoposti in maggior misura ad impianto di defibrillatore endocavitario (ICD) (33% vs 21%) e a terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) (16% vs 13%); avevano livelli sovrapponibili di troponina T e peptidi natriuretici.

I pazienti con Scompenso cardiaco e cardiopatia ischemica avevano una prognosi peggiore indipendentemente dal braccio di trattamento, con tassi di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso cardiaco a 12 mesi rispettivamente del 30 e 38%, significativamente più elevati rispetto ai pazienti con scompenso cardiaco senza storia di cardiopatia ischemica.

Dato molto interessante quello relativo alla morte improvvisa, più frequente nei pazienti con cardiopatia ischemica anche in presenza di ICD (6,7 % anno); al contrario i pazienti con scompenso cardiaco ad etiologia non ischemica avevano tassi di morte improvvisa in generale più bassi e indipendenti dalla presenza o meno di ICD.

Nei pazienti con HFrEF vi era un tasso più elevato di infarto miocardico.

All’analisi multivariata i pazienti con scompenso cardiaco e cardiopatia ischemica rispetto a quelli con SC non ischemici avevano un aumentato rischio relativo di morte cardiovascolare (+ 44%), mortalità totale (+ 32%) di ospedalizzazione per SC (+ 15%) e di morte improvvisa (+ 35%).

L’efficacia di Vericiguat rispetto a placebo era confermata anche nella coorte di pazienti con HFrEF/CI+ ma non in misura superiore rispetto alla coorte di pazienti con SC non ischemico con una riduzione dell’endpoint composito morte cardiovascolare/ospedalizzazione per SC dell’8% vs 15%.

L’effetto di Vericiguat sull’end point primario  nella popolazione di pazienti con SC cardiaco ischemico era prevalentemente determinato da una riduzione della morte cardiovascolare (H 0,89;95% CI 0,75-1,05) ed un effetto quasi nullo sulle reospedalizzazioni per scompenso cardiaco (HR 0,94; 95% CI 0,83-1,07), viceversa nella popolazione con SC non ischemico Vericiguat determinava un vantaggio soprattutto sulle reospedalizzazioni per scompenso cardiaco (HR 0,83; 95% I 0,7-0,98) rispetto alla morte cardiovascolare  (HR 0,98; 95% CI 0,78-1,22).

In entrambe le coorti non ci sono state differenze significative relativamente agli eventi avversi come la sincope e le ipotensioni.

Considerazioni

Lo studio, a mio parere, offre numerosi spunti di riflessione:

1. I pazienti con Scompenso Cardiaco ad etiologia ischemica rappresentano un sottogruppo a prognosi peggiore con un elevato rischio di morte cardiovascolare ed ospedalizzazione per SC, soprattutto in caso di una recente instabilizzazione;
2. L’ospedalizzazione per scompenso cardiaco soprattutto se in corso di terapia già ottimizzata impone l’utilizzo di nuove strategie tra cui l’impiego di Vericiguat;
3. Il beneficio di Vericiguat è sostanzialmente sovrapponibile nei pazienti con SC ad etiologia ischemica ed è ugualmente tollerato, anche se nei primi sembrerebbe esserci un vantaggio prevalentemente sulla mortalità cardiovascolare e nei secondi sulle ospedalizzazioni per SC;
4. Lo studio non ha dimostrato un vantaggio prevalente di Vericiguat nella popolazione HFrEF e cardiopatia ischemica come si ipotizzava in considerazione del deficit cronico di GMP ciclico di questi pazienti, per motivi non ben chiari; tra le  cause possibili il follow up breve di soli 11 mesi, l’età media più elevata dei pazienti appartenenti a questa corte ed il minore  utilizzo delle terapie per lo scompenso cardiaco;
5. La popolazione con SC e cardiopatia ischemica presenta tassi elevati di morte improvvisa nonostante il maggiore utilizzo di ICD;
6. Il defibrillatore non sembrerebbe conferire particolare beneficio nei pazienti con SC non ischemico.

Limiti dello studio sono rappresentati essenzialmente dal tipo di analisi effettuata e dal breve follow up; purtroppo non vi sono dati relativi alla concomitante terapia con SGLT2 inibitori.

Tuttavia rimane uno studio in grado di generare ipotesi per trial futuri.

Bibliografia consigliata

1. Saldarriaga C, Atar D, Stebbins A, Lewis BS, Zainal Abidin I, Blaustein RO, et al.; VICTORIA Study Group. Vericiguat in patients with coronary artery disease and heart failure with reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2022;24: 782–90.

• Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, Ezekowitz J, Hernandez AF, Butler J, et al.; VICTORIA Study Group. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2020;382:1883–93.

• Thum T, Tsikas D, Stein S, Schultheiss M, Eigenthaler M, Anker SD, et al. Suppression of endothelial progenitor cells in human coronary artery disease by the endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1693–701.

• McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2022;24:4–131.

• Aimo A, Castiglione V, Vergaro G, Panichella G, Senni M, Lombardi CM, et al. The place of vericiguat in the landscape of treatment for heart failure with reduced ejection fraction. Heart Fail Rev. 2021. https://doi.org/10.1007/s10741021-10146-1.