Da quando nel 2010 il dabigatran è stato approvato per la prevenzione dello stroke nei pazienti affetti da fibrillazione atriale e in rapida successione sono stai poi approvati il rivaroxan, l’apixaban e per ultimo l’edoxaban, è iniziata la ricerca della sostanza che potesse antagonizzare l’effetto dei NOAC in caso di sanguinamento.
In effetti il fatto che non esistesse una strategia nel caso della comparsa di un’emorragia, a differenza di quanto accadeva con i dicumarolici, è stato vissuto sin dall’inizio come un grosso problema da affrontare.
Ad oggi due antidoti sono in corso di sviluppo, l’andexanet alfa e il ciraparantag, mentre l’idarucizumab, un anticorpo monoclonale che si lega al dabigatran, è stato approvato in ottobre 2015 dalla FDA per l’utilizzo negli Stati Uniti.
L’andexanet alfa rappresenta un approccio nuovo e piuttosto interessante all’inibizione dei farmaci anticoagulanti. Con l’aiuto della tecnologia ricombinante genetica, è stato creato un fattore Xa modificato con una mutazione nel sito catalitico che abolisce l’attività procoagulante del fattore Xa, ma mantiene la struttura originaria della molecola: questo permette agli inibitori del fattore Xa di legarsi con una forte affinità e di fatto neutralizza la loro attività anticoagulante. Anche la parte terminale della molecola è stata modificata per prevenire le interazioni con altri fattori della coagulazione. Questo fattore Xa ricombinante si lega sia agli inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, sia a quelli che agiscono attraverso l’antitrombina – le eparine a basso peso molecolare e il fondaparinux.
I risultati di due studi randomizzati controllati in doppio cieco versus placebo condotti con andexanet alfa, sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine del dicembre scorso Andexanet alfa a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of FXA Inhibitors Apixaban e Rivaroxaban (ANNEXA-A e ANNEXA-R).
Volontari sani di età compresa tra 50 e 75 anni hanno ricevuto la dose standard di apixaban o rivaroxaban e successivamente il trattamento con andexanet alfa. Una riduzione rapida e significativa dell’attività di entrambi i fattori anti Xa e una riduzione della concentrazione plasmatica media di rivaroxaban e apixaban è stata rilevata a soli due – cinque minuti dalla somministrazione per via endovenosa. A distanza di 15 minuti dal completamento del bolo però è stato rilevato un incremento di entrambi i parametri che ha richiesto la prosecuzione dell’infusione per due ore per ottenere una riduzione costante della concentrazione media nel plasma e una riduzione della loro attività. La dose di andexanet alfa somministrata è stata differente nei due studi in relazione alle caratteristiche farmaco dinamiche e farmacocinetiche dei due fattori anti Xa. Non sono stati osservati seri effetti avversi nei 101 partecipanti trattati con andexanet alfa né complicanze trombotiche.
I ricercatori hanno condotto due studi molto rigorosi. L’andexanet alfa è stato testato in soggetti sani volontari nei quali erano note le concentrazioni plasmatiche dei due agenti anti fattore Xa in assenza di sanguinamento in atto. I partecipanti allo studio avevano un’età compresa tra 50 e 75 anni perché ci si avvicinasse il più possibile all’età della popolazione a rischio di fibrillazione atriale, tromboembolismo venoso e sanguinamento, anche se l’età media nei grandi trials condotti sulla fibrillazione atriale rimane comunque più elevata. I partecipanti agli studi ANNEXA avevano inoltre valori medi di creatininemia <1 mg/dL e un body mass index <28.
Ora si devono attendere i risultati delle valutazioni nel cosiddetto “mondo reale”.
È in corso lo studio di fase 3b-4 “Prospective, Open-Label Study of Andexanet alfa in Patients Receiving a Factor Xa Inhibitor Who Have Acute Major Bleeding” (Clinical Trials.gov number, NCT023239327).
Lo studio utilizza la stessa strategia di dosaggio dell’ANNEXA-A e ANNEXA-R. I diversi dosaggi sono da mettere in relazione sia al tipo di inibitore Xa utilizzato sia all’intervallo di tempo rispetto all’ultima assunzione. Il lavoro è insomma progettato affinché si possa prevedere l’utilizzo di andexanet nel difficile ambiente dei reparti di emergenza.
Anche se la concentrazione di anticoagulante nel plasma può essere misurata immediatamente e il preciso dosaggio di andexanet alfa può essere calcolato per ciascun anticoagulante, ancora non siamo in grado di dire se la somministrazione di andexanet alfa apporta un beneficio clinico nei pazienti con sanguinamenti maggiori.
Sebbene ancora non conosciamo molti aspetti le valutazioni su andexanet alfa rappresentano comunque un buon passo avanti nella strategia di controllo della terapia anticoagulante.
Ellen Aronofsky Cole Jean M. Connors Antidote for Factor Xa Anticoagulants. N ENGL J MED 373;25: 2471-2
Antonella Labellarte
Cardiologa
Ospedale S. Eugenio, Roma