Il deterioramento della funzionalità renale dopo esposizione al mezzo di contrasto è una complicanza dell’angiografia coronarica che ha un grosso impatto sui tempi di ricovero, sui costi di ricovero (specie se compare la necessità di un trattamento dialitico) e ovviamente sulla mortalità. (1) L’incidenza aumenta con l’età e la presenza di comorbidità come scompenso cardiaco, preesistente malattia renale cronica o nefropatia diabetica. Sebbene l’eziologia della nefropatia da mezzo di contrasto non sia del tutto chiara, due dei principali meccanismi responsabili sembrano essere il rilascio di specie reattive dell’ossigeno unito alla vasocostrizione determinata dal danno ipossico renale. (2) Studi preclinici hanno dimostrato che questi fenomeni determinano una riduzione dei livelli di ossido nitrico considerato un fattore protettivo renale. Sfortunatamente, le strategie sino ad ora adottate per incrementare la produzione di ossido nitrico attraverso il nitrato organico come l’N-acetilcisteina, non hanno portato risultati brillanti principalmente per il rapido sviluppo di fenomeni di tachifilassi e tolleranza. (3) Al contrario il nitrato inorganico dopo due trasformazioni biochimiche che avvengono in vivo (dapprima in nitrito e poi in ossido nitrico), è in grado di superare queste limitazioni. (4)

A questo proposito sono stati pubblicati recentemente sull’European Heart Journal i risultati del trial inglese prospettico, monocentrico, randomizzato, a doppio cieco e placebo controllato NITRATE-CIN che da Novembre 2018 al luglio 2021 ha studiato una popolazione di 640 pazienti con infarto miocardico acuto senza sopraslivellamento del tratto ST candidati a rivascolarizzazione percutanea e a rischio di sviluppare nefropatia da mezzo di contrasto (definita come un filtrato basale inferiore a 60 mL/min oppure con due delle seguenti comorbidità: diabete, cirrosi epatica, età >70 anni, esposizione a mezzo di contrasto nei 7 giorni precedenti, scompenso cardiaco, trattamento con diuretici o sartani). (5) Sono stati esclusi pazienti con arresto cardiaco, shock cardiogeno, infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST, pazienti con insufficienza renale cronica e filtrato <20 mL/min. I soggetti sono stati randomizzati 1:1 a 2 compresse di nitrato di potassio al giorno (equivalenti a 744 mg di nitrato, n=319) o una uguale dose di cloruro di potassio (placebo, n=321) per un totale di 5 giorni con la prima dose assunta prima dell’esame coronarografico.  L’endpoint primario è stata l’incidenza di nefropatia da mezzo di contrasto (definita come aumento della creatinina ≥ 0.3 mg/dL entro 48 ore o un aumento ≥ 1.5 volte il valore basale ad 1 settimana). Endpoint secondari sono stati il tasso di infarto miocardico periprocedurale, la funzionalità renale a 3 mesi, eventi cardiaci avversi maggiori (morte per tutte le cause, mortalità cardiaca, infarto miocardico e rivascolarizzazioni non programmate) e eventi renali avversi maggiori ad 1 anno (dialisi, peggioramento persistente della funzionalità renale).

L’età media della coorte in oggetto è stata di 71 anni ¾ dei quali di sesso maschile e di razza caucasica. Tra le comorbidità il diabete era presente in oltre il 45% dei casi così come il 55% dei soggetti presentava un filtrato < 60mL/min. L’accesso radiale e le quantità di mezzo di contrasto usate nei due gruppi (mediamente 175 ml) non differivano in maniera significativa. L’incidenza di nefropatia da mezzo di contrasto nell’intera coorte è stata del 20% (nel 91.9% dei casi allo stadio 1, nel 7.2% dei casi allo stadio 2 e nello 0.9% dei casi allo stadio 3) ma significativamente ridotta nel gruppo nitrato di potassio rispetto al placebo (9.1% vs 30.5%, p<0.001) anche dopo aggiustamento per i valori di creatinina basale e lo stato diabetico e tale riduzione si è osservata per tutte le classi di danno renale. Nei soggetti diabetici l’incidenza di nefropatia da mezzo di contrasto è stata significativamente più alta (25% vs 15%) come anche in quelli con score Mehran elevato (uno score, appunto, utilizzato per quantificare il rischio di nefropatia da contrasto prima dello studio coronarografico). Come atteso, dopo 4-6 ore dalla somministrazione del nitrato di potassio le concentrazioni plasmatiche di nitrato erano significativamente più alte rispetto al gruppo placebo e questa differenza era stabilmente presente a 72 ore ma scomparsa dopo 3 mesi confermandone il completo washout. È stata inoltre notata una riduzione dei valori pressori sistolici sempre nel gruppo trattato con nitrato di potassio. A 3 mesi si è registrato un significativo incremento della creatinina sierica e una parallela riduzione del filtrato glomerulare nel braccio placebo rispetto a quello che ha ricevuto il nitrato di potassio (+0.12mg/dL e -5.17 mL/min rispettivamente, p<0.001). Questi effetti si sono accompagnati ad un più alto tasso di disfunzione renale persistente a 3 mesi (20% nel gruppo placebo vs. 6% nel gruppo nitrato di potassio). Anche il tasso di infarto procedurale è stato significativamente ridotto nella coorte nitrato di potassio (2.7% vs. 12.5%, p=0.003). Ad 1 anno il tasso di eventi cardiaci avversi maggiori è stato globalmente di 13.6% ma si è osservata una significativa riduzione degli eventi nel gruppo nitrato di potassio rispetto al placebo (9.1% vs. 18%, p=0.001) guidato soprattutto da ridotti tassi di mortalità per tutte le cause (5.4% vs 10.9%, p=0.011), infarto non fatale (3.8% vs. 7.8%, p=0.033) e rivascolarizzazioni non programmate (1.6% vs 4.7%, p=0.031). Infine, gli eventi renali avversi maggiori si sono verificati globalmente nel 20% sempre ad 1 anno, ma nel braccio nitrato di potassio tali eventi sono stati nettamente inferiori (11% vs 29.4%, p<0.001) guidati principalmente da una riduzione della mortalità per tutte le cause (5.4% vs 10.9%, p=0.011).

Questo trial, pur con il limite della natura monocentrica del disegno, documenta come un breve pretrattamento di 5 giorni con nitrato di potassio per os prima dello studio coronarografico nel setting di una sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST è in grado di ridurre significativamente il tasso di nefropatia da mezzo di contrasto indipendentemente dal rischio basale di sviluppare tale complicanza e dalla presenza o meno di diabete mellito. Di nota è anche il risultato che tali benefici sono associati ad una migliore funzionalità renale a 3 mesi e da una riduzione di eventi cardiaci e renali ad 1 anno. Questo studio è stato anche in grado di individuare le popolazioni di pazienti a rischio più alto di sviluppare nefropatia da mezzo di contrasto ovvero la popolazione diabetica, particolarmente ampia nella razza asiatica (Bangladesh in primis). L’aumento della concentrazione plasmatica di ossido nitrico già dopo 4-6 ore dall’assunzione del nitrato di potassio conferma che la via orale è efficace per aumentare la produzione di ossido nitrico anche perché l’iniziale conversione da nitrati e nitriti avviene ad opera della flora batterica commensale del cavo orale. La riduzione della pressione sistolica osservata nel gruppo che assumeva nitrato di potassio è una ulteriore conferma della aumentata disponibilità di ossido nitrico. Il nitrato inorganico ha l’indubbio vantaggio rispetto a quello organico già usato in passato e rappresentato dall’N-acetilcisteina, ovvero il mancato sviluppo di tolleranza dopo ripetute somministrazioni. Naturalmente sono necessari ulteriori studi a supporto e conferma di questi dati ma è possibile che il nitrato inorganico possa essere in futuro un’arma in più per combattere la temibile complicanza della nefropatia da mezzo di contrasto che minerebbe significativamente i benefici apportati dalla rivascolarizzazione percutanea.

Bibliografia:

1. Mohebi R, Karimi Galougahi K, Garcia JJ et al. Long-term clinical impact of contrast-associated acute kidney injury following PCI: an ADAPT-DES substudy. JACC Cardiovasc Interv 2022;15:753–66.
2. McCullough PA, Choi JP, Feghali GA et al. Contrast-Induced acute kidney injury. J Am Coll Cardiol 2016;68:1465–73.
3. Sandilands EA, Rees JMB, Raja K, Dhaun N, Morrison EE, Hickson K, et al. Acetylcysteine has no mechanistic effect in patients at risk of contrast-induced nephropathy: a failure of academic clinical science. Clin Pharmacol Ther 2022;111:1222–38.
4. Kapil V, Milsom AB, Okorie M et al. Inorganic nitrate supplementation lowers blood pressure in humans: role for nitrite-derived NO. Hypertension 2010;56:274–81.
5. Jones DA, Beirne AM, Kelham M et al. Inorganic nitrate benefits contrast-induced nephropathy after coronary angiography for acute coronary syndromes: the NITRATE-CIN trial. Eur Heart J 2024 ahead of print.