Mavacamten nel trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva:  le nuove evidenze crescono
di Vittoria Rizzello
02 Agosto 2022

A distanza di circa 2 anni dalla pubblicazione dello studio EXPLORE-HCM (1) in cui il trattamento con mavacamten ha migliorato la capacità di esercizio, i sintomi, il gradiente e la qualità di vita nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (CMIO), lo studio VALOR-HCM (2) aggiunge nuove evidenze che potrebbero aprire la strada ad un impiego nella pratica clinica di questo farmaco, first-in-class, che inibisce la miosina-ATPasi cardiaca e  riduce la formazione dei ponti tra actina e miosina a livello del sarcomero.

Lo studio VALOR-HCM ha arruolato, in 19 centri degli Stati Uniti, 112 pazienti con CMIO, in classe NYHA II-IV, con gradiente basale o indotto >50 mm/Hg (nonostante massime dosi tollerate di farmaci tradizionali) e indicazione a terapia riduttiva del setto (TRS) con miectomia o alcolizzazione, in accordo alle linee-guida internazionali (3-4).  L’ipotesi testata nello studio è che mavacamten possa indurre un miglioramento clinico tale da non richiedere la TRS.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a placebo o mavacamten (dose iniziale 5 mg die)  per 16 settimane. Le procedure dello studio hanno previsto  una rivalutazione con ecocardiogramma a 4-8-12 settimane per consentire la titolazione del farmaco fino a 15 mg die, in base all’evoluzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVsin) e del gradiente intraventricolare. Nella valutazione a 16 settimane i pazienti sono stati rivalutati clinicamente e con ecocardiogramma per definire la persistenza o meno dell’indicazione a TRS. L’end-point primario è stato: l’eleggibilità a TRS o la decisione del paziente a procedere a TRS dopo le 16 settimane; gli end-point secondari sono stati: la riduzione del gradiente, della classe NYHA, del BNP, della troponina I e il miglioramento della qualità di vita.  

L’endp-point primario è stato raggiunto nel  77% dei pazienti trattati con placebo vs il 19% dei pazienti trattati con mavacamten (P<0.001). Tale successo era attribuibile interamente al venir meno dei criteri di eleggibilità a TRS nella maggioranza dei pazienti trattati con mavacamten. Inoltre, il beneficio di mavacamten è stato confermato per tutti gli end-point secondari analizzati. In 2 pazienti (3.6%) trattati con mavacamten si è osservata una riduzione della FEVsin al di sotto del 50% che ha richiesto una sospensione temporanea del farmaco, successivamente re-inserito in maniera permanente. In nessun paziente è stata osservata una FEVsin<30%, tale da richiedere l’ interruzione definitiva di mavacamten.

Considerazioni.

Nella (CMIO), beta-bloccanti e calcioantagonisti hanno rappresentato per decenni gli unici farmaci a disposizione dei clinici. Tuttavia, questi farmaci sono solo parzialmente efficaci, e spesso mal tollerati, e pertanto in percentuali variabili di pazienti è necessario ricorrere alla TRS, per ottenere un controllo dei sintomi. Considerata l’invasività e la scarsa  disponibilità di tale terapia, limitata a centri con particolare expertise nel  trattamento della CMIO per garantire una bassa mortalità (<1%), negli ultimi anni la ricerca dei gruppi esperti in CMIO si è concentrata su metodi non invasivi per ridurre il gradiente e i sintomi dei pazienti. 

Dopo i risultati del trial EXPLORE-CMH, già commentati nelle TOP NEWS del Centro per la Lotta Contro l’Infarto nel 2020, negli Stati Uniti, l’FDA ha approvato il mavacamten come primo farmaco specifico nella CMIO. La prescrizione del farmaco è sottoposta a monitoraggio da parte dell’FDA, in particolare per i possibili effetti negativi sulla FEVsin che potrebbero richiederne la sospensione.

I risultati dello studio VALOR-HCM, oltre a documentare l’efficacia di mavacamten su un end-point primario più forte e su una popolazione di pazienti molto sintomatica nonostante terapia ottimizzata, confermano che l’effetto inotropo negativo del farmaco raramente si estrinseca in una  depressione significativa della FEVsin, con possibile peggioramento dello scompenso cardiaco. Questo dato, se confermato in popolazioni più ampie, potrebbe aprire ad un’approvazione del farmaco anche da parte dell’ente regolatorio europeo.

Ulteriori informazioni su efficacia e sicurezza del macavamten potranno inoltre essere fornite dall’estensione in aperto del trattamento con mavacamten oltre le 16 settimane dello studio VALOR-HCM. Infatti, al termine dello studio, a tutti i pazienti arruolati (anche quelli inizialmente randomizzati a placebo) è stata offerta la possibilità di continuare l’assunzione del farmaco; ben il 95% dei pazienti ha accettato di assumere mavacamten, indicando una forte preferenza dei pazienti per una terapia medica che consenta di dilazionare il più possibile la terapia invasiva.

In conclusione, il mavacamten si presenta come un nuovo possibile strumento da aggiungere all’armamentario farmacologico  per il trattamento dei pazienti con CMIO. Poiché però i costi del farmaco sono molto elevati e la gestione del paziente complessa, con necessità di un monitoraggio  seriato della FEVsin nel corso del trattamento, la corretta selezione del paziente sarà un elemento cruciale per una corretta implementazione di questa terapia nella pratica clinica.

REFERENCES

  1. Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet. 2020;396:759-769.
  2. Desai MY, Owens A, Geske JB, et al. Myosin Inhibition in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction Therapy. J Am Coll Cardiol. 2022;80:95-108.
  3. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35:2733-79. 
  4. Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, et al.; American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Heart Failure Society of America, Heart Rhythm Society, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2011;58:e212-60