Nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta (SCFEr), gli  studi DAPA-HF e EMPEROR-REDUCED hanno documentato l’efficacia delle glifozine nel ridurre l’end-point composito di morte cardiovascolare e ospedalizzazioni per SC (1-2). Lo stesso end-point primario è stato ridotto in maniera significativa anche nello studio EMPEROR-PRESERVED (3) con empaglifozin, che si presenta quindi come il primo farmaco con documentata efficacia nello SC con FE preservata (SCFEp). In questi trial le glifozine sono state testate in pazienti con SC cronico e pertanto l’impiego di tali farmaci, in pazienti con SC de novo o recidivante, già durante la  fase intraospedaliera è stato scoraggiato.

La recente pubblicazione su Nature Medicine (4) dello studio EMPULSE sembrerebbe confutare questa indicazione iniziale.

Lo studio EMPULSE è un trial in doppio cieco, randomizzato, che tra giugno 2020 e febbraio 2021 ha arruolato 530 pazienti con SC de novo o recidivante in 118 centri di 15 Paesi differenti. Sono stati inclusi sia pazienti con SCFEr (361) che pazienti con SCFEp (169).  I pazienti sono stati randomizzati ad empaglifozin 10 mg (265 pazienti) o placebo (265 pazienti). La mediana del tempo di randomizzazione è stata di 3 giorni (range 2-4) dall’ingresso in ospedale.

L’end-point primario composito e gerarchico, valutato a 90 giorni, era rappresentato da: morte per tutte cause, prima e  totale delle ospedalizzazioni per SC e variazione di almeno 5 punti  del (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ-TSS) rispetto al basale. I parametri di sicurezza presi in considerazione sono stati: la deplezione di volume, l’ipotensione e l’insufficienza renale.

La comparazione dell’outcome è stata effettuata con un’analisi statistica stratificata, per coppie di pazienti con analogo profilo di rischio, basata sulla percentuale di successi di empaglifozin vs placebo. Emplaglifozin è risultato superiore al placebo nel 53,9% delle comparazioni appaiate e il placebo superiore ad empaglifozin nel 39,7% , con un win ratio di 1.36 (95%IC: 1.09-1.68, P=0.0054) a favore di empaglifozin. La superiorità di empaglifozin era indipendente sia dalla tipologia di SC (de novo vs ricorrente) che dalla FE del ventricolo sin (<40% vs >40%).  L’incidenza degli eventi avversi è stata globalmente inferiore nei pazienti trattati con empaglifozin rispetto a placebo, con necessità di interruzione del farmaco a causa di eventi avversi nell’ 8.5% e nel 13%, rispettivamente.

Considerazioni.

I risultati dell’EMPULSE trial sembrerebbero supportare la possibilità di un utilizzo precoce di empaglifozin già durante la fase di instabilizzazione di uno SC, permettendo di garantire una rapida implementazione dei 4 farmaci disease modifying dello SC, come raccomandato dalle ultime linee-guida della Società Europea di Cardiologia (5).

Nella pratica clinica, tuttavia tale rapida implementazione può non essere semplice, sia nei pazienti de novo che nei pazienti con ripetuti episodi di SC, perchè l’effetto combinato di tutti e 4 i farmaci raccomandati può non essere tollerato. In particolare, l’inizio precoce e contestuale di ARNI e glifozine può rappresentare una criticità in questi pazienti, per i possibili effetti additivi sulla pressione arteriosa e sulla funzione renale. Nello studio EMPULSE solo il 15% circa dei pazienti assumeva già ARNI. Ciò sembrerebbe suggerire che una strategia di implementazione con l’introduzione prioritaria della glifozina e la successiva aggiunta di ARNI possa essere attuabile e  sicura. 

Tuttavia, per quanto estremamente interessanti e promettenti, i dati dello studio EMPULSE devono essere interpretati con cautela in quanto il numero limitato di pazienti studiati e il breve follow-up rappresentano 2 importanti fattori che ne limitano la forza.

REFERENCES

1. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Bělohlávek J, Böhm M, Chiang CE, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukát A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O’Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde AM; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381:1995-2008.
2. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383:1413-1424. 
3. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, Brunner-La Rocca HP, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure-Valenzuela E, Giannetti N, Gomez-Mesa JE, Janssens S, Januzzi JL, Gonzalez-Juanatey JR, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone SV, Piña IL, Ponikowski P, Senni M, Sim D, Spinar J, Squire I, Taddei S, Tsutsui H, Verma S, Vinereanu D, Zhang J, Carson P, Lam CSP, Marx N, Zeller C, Sattar N, Jamal W, Schnaidt S, Schnee JM, Brueckmann M, Pocock SJ, Zannad F, Packer M; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 ;385:1451-1461.
4. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, Collins SP, Kosiborod M, Biegus J, Ferreira JP, Nassif ME, Psotka MA, Tromp J, Borleffs CJW, Ma C, Comin-Colet J, Fu M, Janssens SP, Kiss RG, Mentz RJ, Sakata Y, Schirmer H, Schou M, Schulze PC, Spinarova L, Volterrani M, Wranicz JK, Zeymer U, Zieroth S, Brueckmann M, Blatchford JP, Salsali A, Ponikowski P. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med. 2022;28:568-574. 

• McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42:3599-3726.