Circa la metà dei pazienti con scompenso cardiaco (SC) hanno una frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) preservata e precisamente uguale o superiore al 50%. Questo gruppo comprende sottopopolazioni fenotipiche molto eterogenee, sebbene distinguibili. A differenza dello scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (FEVS < 50%), in cui molteplici trattamenti hanno dimostrato di ridurre il rischio di morbilità e di mortalità, nessun singolo agente farmacologico si è dimostrato realmente efficace nello SC a FEVS preservata.
Dati aggregati presentati all’American College 2021 hanno dimostrato come un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio (SGLT2 comunemente definito gliflozina) Il sotagliflozin sia efficace nei pazienti diabetici con e senza scompenso cardiaco, prevalentemente sulle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, indipendentemente dalla frazione di eiezione dei pazienti al basale e pertanto anche nella classe di pazienti a frazione di eiezione preservata per i quali scarseggiano trattamenti efficaci su end-point hard.
Limite importante del trial è stato l’aver studiato solo pazienti diabetici.
La prima giornata dell’ESC 2021 svoltasi in modalità virtuale si è aperta con la presentazione dei dati dello Studio EMPEROR PRESERVED da parte di Stefan Anker e Milton Packer.
Questo studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, ha testato l’effetto dell’aggiunta alla terapia standard di una gliflozina, empagliflozin, rispetto a placebo in pazienti non necessariamente diabetici, con scompenso cardiaco a frazione di eiezione superiore al 40%.
Sono stati arruolati 5988 pazienti con scompenso cardiaco cronico e classe funzionale NYHA avanzata, di cui solo la metà affetta da diabete, con un filtrato glomerulare superiore a 20ml/min/1,73m2 e randomizzati a placebo o a empagliflozin 10 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia standard per lo SC; la durata del follow up medio è stata di circa 26 mesi.
Obiettivo primario un composito di morte cardiovascolare e/o ospedalizzazione per scompenso cardiaco.
Obiettivi secondari gerarchici: ospedalizzazione per scompenso cardiaco (primo evento o eventi ricorrenti) declino del filtrato glomerulare (calcolato mediante la formula CKD-EPI) e mortalità totale.
Le due popolazioni randomizzate risultavano ben bilanciate. Età media dei partecipanti 71 aa, quasi la metà di sesso femminile, in classe funzionale NYHA prevalentemente 2. La frazione di eiezione del VS era mediamente del 54% con circa un 60% di pazienti con FEVS superiore al 50%; il valore medio di NT-pro-BNP era moderatamente aumentato (mediamente di poco sotto 1000 pg/ml) ed il filtrato glomerulare, stimato con la formula del CKD-EPI, era < 60 ml/min/m2 nel 50% dei casi. Il 50% circa dei pazienti aveva la fibrillazione atriale. Più dell’80% della popolazione era in terapia con beta bloccanti e inibitori del sistema renina angiotensina e della neprilisina.
Nello studio è stata arruolata una popolazione con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata molto simile a quella della vita reale in termini di FE, comorbilità e sesso.
L’aggiunta di empagliflozin 10 mg/die rispetto a placebo ha determinato una netta e significativa riduzione relativa dell’obiettivo composito primario, morte cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso cardico, del 21% (6,9 vs 8,7 eventi per 100 pazienti/anno; HR 0,79; 95% CI, 0,69-0,90; p<0,001). Il numero di pazienti da trattare con empagliflozin per 26 mesi al fine di evitare un evento (NNT) è stato di 31.
L’analisi scomposta ha documentato una marcata e significativa riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco di circa il 30% (HR 0,71; 95% CI0,60-0,83). Si è assistito ad un trend di riduzione della mortalità cardiovascolare di circa il 10% risultato , tuttavia, non significativo (HR 0.91; 95% CI, 0.76 to 1.09).
L’analisi prespecificata per sottogruppi ha evidenziato una consistenza dell’effetto di empagliflozin a prescindere dalla presenza o meno di diabete, dal sesso (il sesso femminile era quello che traeva maggiore vantaggio nello studio PARAGON HF), dal grado di compromissione renale (erano esclusi i pazienti con GFR < 20 ml/min/1,73m2), dai livelli di BNP, dalla assunzione o meno di terapia con ACE-I, ARB o ARNI.
Discorso a parte merita l’analisi per sottogruppi di frazione di eiezione con un beneficio significativo per valori di frazione di eiezione del ventricolo sinistro fino al 60% al di sopra del quale si perde la significatività statistica.
Per quanto riguarda l’obiettivo secondario si è assistito ad una significativa riduzione del numero totale di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco nel gruppo randomizzato a empagliflozin (HR, 0.73; 95% CI, 0.61 to 0.88; P<0.001).
Il tasso di diminuzione del filtrato glomerulare è stato più lento nel gruppo empagliflozin rispetto al gruppo placebo (–1,25 vs. –2,62 ml al minuto per 1,73 m2 all’anno; P<0,001). Non si è osservata nessuna differenza in termini di mortalità totale tra i due bracci di trattamento. (HR, 1,00; IC 95%, da 0,87 a 1,15).
Empagliflozin ha determinato un significativo miglioramento della qualità di vita e della classe funzionale.
Nessuna differenza significativa in termini di eventi avversi seri o responsabili di sospensione del trattamento. Come prevedibile il tasso di infezioni non complicate del tratto genito-urinario e di ipotensione è risultato più elevato nel gruppo di trattamento.
Si è assistito inoltre ad un incremento significativo dell’ematocrito e ad una riduzione significativa dei livelli di BNP, emoglobina glicata e peso corporeo nel gruppo randomizzato ad empagliflozin.
In conclusione in pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione superiore al 40% empagliflozin riduce l’end point primario composto morte cardiovascolare e ospedalizzazione per scompenso cardiaco del 21% con una riduzione prevalente delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco del 29% rispetto a placebo.
Considerazioni
Lo studio EMPEROR Preserved è il primo studio multicentrico randomizzato che ha dimostrato in maniera inequivocabile un beneficio clinico di un farmaco (empagliflozin) in pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata, indipendentemente dal sesso, dalla presenza o meno di diabete, di insufficienza renale (con filtrato glomerulare comunque superiore a 20 ml/min/1,73 m2) e di fibrillazione atriale.
Studi precedenti come il CHARM-Preserved (con il candesartan), il TOPCAT (con lo spironolattone) e lo stesso PARAGON HF (con sacubitril/valsartan) non hanno documentato un chiaro e significativo beneficio del trattamento rispetto a placebo in questo contesto clinico.
In tutti questi studi si osserva una attenuazione di efficacia del trattamento sperimentale all’incremento della frazione di eiezione. Nello studio PARAGON HF sacubitril/valsartan si è dimostrato efficace nel ridurre l’obiettivo composito primario nel sottogruppo di pazienti con FEVS < 57% (e nel sesso femminile). Negli altri studi con il candesartan (CHARM Preserved) e spironolattone (TOPCAT) il beneficio era significativo per valori di frazione di eiezione compresi tra il 40 ed il 47%. Nello studio EMPEROR Preserved è stato, per la prima volta, documentato un beneficio netto e significativo in pazienti con SC a frazione di eiezione preservata, per valori di FEVS compresi tra il 50 ed il 60%.
Meritevole di approfondimento la discrepanza emersa tra la riduzione, significativa, delle ospedalizzazioni e la mortalità cardiovascolare che non ha raggiunto (anche se per poco) la significatività statistica. È possibile che su questo abbia influito l’elevata percentuale di sospensione del trattamento (circa 23% dei pazienti) sia nel gruppo di trattamento che nel gruppo placebo.
Il presente studio rappresenta un punto di riferimento solido, dopo anni di buio, nella cura dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata in grado di condizionarne il paradigma terapeutico.
Bibliografia consigliata
- S.D. Anker , J. Butler, G. Filippatos et al. for the EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. DOI: 10.1056/NEJMoa2107038
- Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. Sotagliflozin in patients with diabetes and recent worsening heart failure. N Engl J Med 2021;384:117-28.
- Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1609-20.
- Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction: the CHARMPreserved Trial. Lancet 2003;362:777-81.
- Lund LH, Claggett B, Liu J, et al. Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM: characteristics, outcomes and effect of candesartan across the entire ejection fraction spectrum. Eur J Heart Fail 2018;20:1230-9.
- Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014;370:1383-92.