L’incidenza della stenosi aortica è in crescita principalmente a causa dell’aumento dell’aspettativa di vita della popolazione generale e associata ad un aumento della mortalità. (1) Questo va di pari passo con un aumento dell’utilizzo di protesi valvolari aortiche biologiche in quanto hanno una più bassa trombogenicità (per cui non necessitano di terapia anticoagulante a lungo termine), ed anche per la diffusione della sostituzione valvolare aortica per via percutanea (che in buona sostanza è una protesi biologica) specie nella popolazione anziana che presenta un alto rischio preoperatorio per la chirurgia tradizionale. (2) D’altra parte, similmente a quanto accade alle valvole native, le protesi biologiche vanno in contro ad una progressiva calcificazione per processi aterosclerotici ed infiammatori che ne compromettono la loro longevità. (3) Ma esistono fattori favorenti o acceleranti la degenerazione delle protesi biologiche? Un’ipotesi che ultimamente va per la maggiore è il possibile ruolo della lipoproteina(a) che avrebbe effetti proaterosclerotici, protrombotici e proinfiammatori noti sulle valvole native sebbene il suo coinvolgimento nel processo di degenerazione delle protesi biologiche aortiche non sia ancora chiaro. (4)

Nel tentativo di chiarire questo aspetto è stato condotto da colleghi della Mayo Clinic e pubblicato recentemente sulla rivista Heart uno studio retrospettivo su 210 pazienti sottoposti a sostituzione valvolare aortica per via tradizionale o percutanea dal gennaio 2010 al dicembre 2020. (5) Tutti i soggetti inclusi avevano un ecocardiogramma basale eseguito entro il primo anno dall’intervento di sostituzione valvolare ed uno eseguito non prima di 2 anni da quello basale. Ovviamente tutti i pazienti che al basale presentavano una disfunzione di protesi sono stati esclusi (Doppler Velocity Index <0,25 o gradiente medio >35mmHg o velocità di picco > 4m/s o, infine, insufficienza valvolare severa). I valori sierici di lipoproteina(a) sono stati considerati elevati se ≥30mg/dL.

I 210 pazienti avevano un’età media di 74 anni e oltre il 70% era di sesso maschile e circa il 30% era stato sottoposto ad intervento per via percutanea. Il tempo medio dall’ecocardiogramma basale e l’intervento di sostituzione valvolare è stato di 5 giorni, mentre l’ecocardiogramma di follow-up è stato mediamente eseguito dopo 4,4 anni. La misurazione dei valori di lipoproteina(a) è stata fatta mediamente dopo 5 anni dall’intervento e con valori medi risultati essere di 18 mg/dL. 79 soggetti (37,6%) presentavano valori elevati di lipoproteina(a). Una degenerazione della protesi è stata individuata in 33 pazienti (15.7%) all’ecocardiogramma di follow-up. I livelli di lipoproteina(a) sono risultati essere significativamente più alti nei pazienti con degenerazione della protesi rispetto agli altri (50 vs 15.6 mg/dL, p=0.002). Valori di lipoproteina(a) ≥30mg/dL sono risultati essere associati a degenerazione della protesi sia all’analisi univariata (HR 3.57, 95% CI 1.67-7.64, p=0.001) che multivariata (HR 4.44 95%, CI 1.89-10.42, p=0.001). 57 soggetti (27.1%) sono deceduti e 14 (6.7%) sono stati sottoposti a reintervento durante il follow-up. Non sono state osservate differenze in termini di probabilità di sopravvivenza o libertà da reintervento nei due gruppi con valori normali di lipoproteina(a) (<30 mg/dL) o elevati (≥30mg/dL).

Questo studio, sebbene presenti delle intrinseche limitazioni legate alla natura retrospettiva dei dati, ha dimostrato come alte concentrazioni sieriche di lipoproteina(a) siano associate in maniera indipendente ad un aumentato rischio di degenerazione delle protesi aortiche biologiche dopo un follow-up medio di 4.4 anni. Il dato è stato confermato anche dall’analisi multivariata dopo aver corretto per fattori come la giovane età, tabagismo, ipertensione, insufficienza renale, obesità, valori elevati di LDL e mismatch protesico che sono noti accelerare la degenerazione protesica. Sebbene i valori di lipoproteina(a) abbiano ricevuto meno attenzioni rispetto, ad esempio, ai valori di LDL, oggi esistono terapie per ridurne la concentrazione sierica (ad esempio Olpasiran) pertanto conoscerne gli effetti fisiopatologici anche sulle valvole protesiche appare rilevante. (6) La lipoproteina(a) è un importante carrier di fosfolipidi ossidati, questi ultimi considerati fondamentali per il processo di calcificazione valvolare: recenti studi dimostrano infatti come l’enzima autotaxina, la cui attività è elevata nella lipoproteina(a), trasformando i fosfolipidi ossidati in acido lisofosfatidico promuove di fatto la calcificazione valvolare. (7) Sebbene i meccanismi che determinano la degenerazione protesica non siano ben chiari è intrigante l’ipotesi che potrebbero essere simili a quelli che avvengono sulle valvole native. Non tutti gli studi, ad onor del vero, sembrerebbero trovare una correlazione tra valori di lipoproteina(a) e calcificazione valvolare ma quelli contrastanti erano tutti studi di piccole dimensioni e soprattutto con follow-up troppo limitati dal momento che la degenerazione protesica manifesta appare essere un processo individuabile solitamente non prima di 3 anni dall’intervento di sostituzione valvolare. (8) Secondo gli autori dello studio il fatto che non si siano osservate differenze tra il gruppo con elevati valori di lipoproteina(a) e quello con valori normali in termini di sopravvivenza o libertà da reintervento potrebbe essere dovuto a vari fattori: coorte non così numerosa (sebbene decisamente più numerosa di tutti gli studi precedentemente pubblicati), il basso tasso di reintervento (6.7%) ed un follow-up ancora insufficiente visto che il processo di degenerazione è relativamente lento e comunque non facilmente prevedibile.

Pur essendo ancora lontani dal comprendere appieno i meccanismi della degenerazione delle protesi aortiche biologiche, certamente un rinnovato impulso alla ricerca scientifica sarà nei prossimi anni nella direzione della delucidazione del metabolismo della lipoproteina(a) come fattore di rischio, specie dopo l’introduzione nell’armamentario terapeutico di farmaci efficaci ed apparentemente sicuri nel ridurne le concentrazioni sieriche.

Bibliografia

1. Coffey S, Cairns BJ, Iung B. The modern epidemiology of heart valve disease. Heart  2016;102:75–85.

2. Kostyunin AE, Yuzhalin AE, Rezvova MA, et al. Degeneration of Bioprosthetic heart  valves: update 2020. J Am Heart Assoc 2020;9:e018506.

3. Rodriguez-Gabella T, Voisine P, Puri R, et al. Aortic Bioprosthetic valve durability: incidence, mechanisms, predictors, and management of surgical and Transcatheter valve degeneration. J Am Coll Cardiol 2017;70:1013–28.

4. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated Lipoprotein(A) and risk of aortic valve stenosis in the general population. J Am Coll Cardiol 2014;63:470–7.

5. Farina JM, Chao CJ, Pereyra M et al. Role of lipoprotein(a) concentration in bioprosthetic aortic valve degeneration. Heart 2024;110:299-305.

6. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022;387:1855-1864.

7. Kronenberg F. Lipoprotein(A) and aortic valve stenosis: work in progress. Eur Heart J 2022;43:3968–70.

8. Botezatu SB, Tzolos E, Kaiser Y, et al. Serum Lipoprotein(A) and Bioprosthetic aortic valve degeneration. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2023;24:759–67.