Nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata ed obesità il trattamento con Tirzetapide riduce il rischio di morte per cause cardiovascolari e di peggioramento dell’insufficienza cardiaca rispetto al placebo: sono questi i risultati principali del SUMMIT trial presentati durante l’ultimo congresso dell’American Heart Association che si sta tenendo in questi giorni a Chicago e contemporaneamente pubblicati sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine [1].

La Tirzetapide è un agonista a lunga durata d’azione del polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP) e dei recettori del GLP-1 che ha dimostrato determinare una perdita di peso dal 12-21% nei pazienti obesi [2]. È già stato provato come l’obesità giochi un ruolo fondamentale nello scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata, infatti l’aumento della massa adiposa induce uno stato di infiammazione sistemica, che può essere trasmesso al miocardio attraverso la trasformazione proinfiammatoria del tessuto adiposo epicardico e ci sono ormai numerose evidenze a favore del fatto che il rischio di insufficienza cardiaca (specialmente con frazione di eiezione preservata) aumenti all’aumentare dell’indice di massa corporea (BMI) [3-4].

Il trial SUMMIT è stato disegnato con lo scopo di testare l’effetto di Tirzetapide sul peggioramento dell’insufficienza cardiaca e sullo stato funzionale dei pazienti obesi con scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata. Sono stati inclusi uomini e donne di età > 40 anni con insufficienza cardiaca cronica (classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association), con una frazione di eiezione ventricolare sinistra di almeno il 50% e un BMI di almeno 30. I pazienti arruolati dovevano presentare, inoltre, una distanza al test del cammino di 6 minuti compresa tra 100 e 425 m ed un punteggio clinico del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) uguale o inferiore ad 80. Bisognava, inoltre, che venisse sodisfatto almeno uno dei seguenti criteri: livelli di NT-proBNP >200 pg/ml in caso di ritmo sinusale o >600 pg/ml in caso di fibrillazione atriale, ingrandimento dell’atrio sinistro o elevate pressioni di riempimento a riposo o durante l’esercizio (valutate con misurazioni invasive o non invasive). I pazienti dovevano anche riferire una riacutizzazione di scompenso nei precedenti 12 mesi o presentare tasso di filtrazione glomerulare stimato inferiore a 70 ml/min/1,73 m².

I soggetti eleggibili sono stati randomizzati, in rapporto 1:1 ed in doppio cieco, a ricevere Tirzetapide per via sottocutanea alla dose di 2,5 mg a settimana o placebo, in aggiunta alla terapia usuale. La dose di Tirzetapide è stata aumentata di 2,5 mg ogni 4 settimane (se non si verificavano effetti collaterali) fino a una dose di 15,0 mg a settimana dopo 20 settimane. I pazienti sono stati valutati ogni 1-6 mesi per la definizione di peso corporeo, sintomi di insufficienza cardiaca, peggioramento degli eventi di insufficienza cardiaca, modifiche farmacologiche ed eventi avversi. La distanza al test del cammino dei 6 minuti, il KCCQ-CSS e il livello di proteina C-reattiva ad alta sensibilità sono stati valutati al basale, a 24 e 52 settimane.

Lo studio originariamente prevedeva due endpoint primari: il primo era un composto di morte per qualsiasi causa, peggioramento dello scompenso cardiaco e cambiamenti a 52 settimane nel KCCQ-CSS e nella distanza nel test del cammino di 6 minuti, e il secondo era un cambiamento nella distanza percorsa al test cammino di 6 minuti a 52 settimane. Dopo la pubblicazione del trial Step-HF che ha dimostrato che un altro farmaco impiegato per il trattamento dell’obesità, la semaglutide, era in grado di ridurre la morte per cause cardiovascolari ed i nuovi eventi di scompenso [5], lo steering committe dello studio ha proposto di separare le componenti dell’endpoint composito in due endpoint primari distinti, uno focalizzato sugli eventi cardiaci “hard” (morte cardiovascolare e nuovi eventi di scompenso cardiaco) e l’altro sullo stato funzionale.

Tra aprile 2021 giugno 2023, 731 pazienti sono stati randomizzati a Tirzetapide (364) o placebo (367) in 129 centri in nove paesi. Le caratteristiche basali dei gruppi di trattamento sono risultate sovrapponibili e rappresentative dei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata e obesità. L’età media dei è stata di 65,2 anni, il 53,8% erano donne e il BMI medio 38,3. Il KCCQ-CSS è risultato 53,5 punti, la distanza media al test del cammino di 6 minuti è stata di 302,8 m e il 46,9% dei pazienti aveva riferito un ricovero o una visita di urgenza per peggioramento dell’insufficienza cardiaca nei 12 mesi precedenti. La durata media del follow-up è stata di 104 settimane.

Per quanto riguarda i risultati, la morte per cause cardiovascolari o un peggioramento dell’insufficienza cardiaca (endpoint primario composito) si sono verificati in 36 pazienti (9,9%) del gruppo tirzetapide e in 56 pazienti (15,3%) del gruppo placebo (hazard ratio [HR] 0,62; intervallo di confidenza al 95% [CI] 0,41-0,95; P= 0,026). Quando gli eventi di scompenso cardiaco gestiti solo con l’intensificazione della terapia diuretica orale sono stati rimossi dall’analisi dell’endpoint primario, l’HR è stato di 0,57 (95% CI, 0,34-0,95). L’HR per un qualsiasi peggioramento dello scompenso cardiaco è stato di 0,54 (95% CI, 0,34-0,85), mentre per un peggioramento che abbia richiesto l’ospedalizzazione è stato di 0,44. Delle 15 morti cardiovascolari, 11 non sono state precedute da un peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Dopo 52 settimane, l’aumento medio del KCCQ-CSS è stato di 19,5 punti nel gruppo Tirzetapide e di 12,7 punti nel gruppo placebo (P <0,001). L’efficacia di Tirzetapide su entrambi gli outcome primari è stata confermata in tutti i sottogruppi pre-specificati.

In merito agli endpoint secondari: dopo 52 settimane, la variazione percentuale media del peso corporeo è stata del -13,9% nel gruppo Tirzetapide e del -2,2% nel gruppo placebo (P <0,001). L’aumento medio della distanza percorsa nel test del cammino di 6 minuti è stato di 26 m nel gruppo Tirzetapide e di 10,1 m nel gruppo placebo (P <0,001), e la diminuzione percentuale media del livello di PCR è stata rispettivamente del -38,8% e del -5,9% (P <0,001).

Per quanto concerne la sicurezza: il numero di eventi avversi gravi è stato simile nei due gruppi, mentre eventi avversi non fatali che abbiano portato all’interruzione del trattamento si sono verificati in 23 pazienti (6,3%) del gruppo Tirzetapide e in 5 pazienti (1,4%) del gruppo placebo; 15 pazienti (4,1%) del braccio Tirzetapide, ma nessuno nel gruppo placebo, hanno interrotto il trattamento a causa di sintomi gastrointestinali.

Gli autori del trial hanno quindi concluso che in questo setting e ad un follow-up di due anni è stato osservato un rischio inferiore di eventi con Tirzetapide rispetto al placebo, risultato guidato soprattutto dalle nuove instabilizzazioni di scompenso cardiaco gestite in ambiente sia intra che extra-ospedaliero; parallelamente sono stati documentati un miglioramento dello stato funzionale (valutato con il KCCQ-CSS) e della tolleranza all’esercizio fisico (valutata con il test del cammino di 6 minuti) ed una diminuzione del peso corporeo e del livello di PCR marker di infiammazione sistemica.

Secondo gli autori, inoltre, gli effetti di Tirzetapide sono probabilmente correlati alla sua capacità di ridurre la massa grassa, con conseguente riduzione del volume plasmatico e della risposta infiammatoria sistemica, che sembrano essere alla base della patogenesi dell’insufficienza cardiaca a frazione di eiezione preservata. I pazienti trattati con Tirzetapide hanno mostrato una diminuzione significativa dei livelli di PCR, si può quindi ipotizzare che Indipendentemente dalla perdita di peso, l’agonismo dei recettori GLP-1 possa invertire le caratteristiche biologiche proinfiammatorie degli adipociti, attenuando la loro capacità di causare danno microvascolare e fibrosi nel miocardio. I recettori GIP sono abbondanti negli adipociti epicardiaci ed è possibile che l’aggiunta dell’agonismo del recettore GIP all’agonismo del recettore GLP-1 non solo porti a una perdita di peso aggiuntiva, ma sopprima anche l’infiammazione nel tessuto cardiaco adiacente.

In base ai risultati del trial la Tirzetapide si configura come una nuova potente arma a disposizione per il trattamento dello scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata nel paziente obeso, infatti bisogna ricordare che uno dei criteri di inclusione del trial era il BMI > 30, pertanto in attesa di future evidenze, l’efficacia di questo farmaco, sia pur importante, rimane confinata a questo setting specifico.

Bibliografia di riferimento:

1. Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al. Tirzetapide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2024 Nov 16. doi: 10.1056/NEJMoa2410027.
2. Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzetapide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight 2020; 5(17): e140532
3. Packer M. Epicardial adipose tissue may mediate deleterious effects of obesity and inflammation on the myocardium. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 2360-72.
4. Packer M, Lam CSP, Lund LH, Maurer MS, Borlaug BA. Characterization of the inflammatory-metabolic phenotype of heart failure with a preserved ejection fraction: a hypothesis to explain influence of sex on the evolution and potential treatment of the disease. Eur J Heart Fail 2020; 22: 1551-67.
5. Kosiborod MN, Abildstrom SZ, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med 2023; 389: 1069-84