Oggi a Conoscere e Curare il Cuore si è parlato di un tema ancora molto controverso, ossia il trattamento della stenosi aortica (SA) moderata in presenza di disfunzione sistolica del ventricolare sinistro. Il tema è stato affrontato dal Prof. Michele Senni, dell’ ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo.

Rizzello: Prof. Senni, le attuali linee guida internazionali raccomandano la sostituzione della valvola aortica (SVA) nella Stenosi Aortica (SA) severa se è causa di sintomi o di disfunzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra [FEVS] <50%)^1,2. Tuttavia, uno dei più importanti gaps in knowledge rimane la gestione della SA moderata nel paziente con Insufficienza Cardiaca (IC).

Senni: In effetti, la gestione di questa problematica clinica è ancora molto controversa  e le^. linee guida internazionali complessivamente non affrontano il problema per mancanza di dati robusti. E’ verosimile che la stessa difficoltà diagnostica nella corretta identificazione di una SA moderata in presenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra rappresenti un limite alla corretta interpretazione dei dati disponibili.

Rizzello: Prof Senni, qual è il razionale fisiopatologico  su cui si potrebbe basare la scelta di trattare la SA moderata in pazienti con disfunzione contrattile del ventricolo sinistro?

Senni: La SA anche se moderata causa un aumento del post-carico, determinando ipertrofia ventricolare sinistra e rimodellamento³. Ciò progressivamente peggiora i sintomi e i segni dell’insufficienza cardiaca (IC) e può impattare negativamente sulla prognosi. Quindi, è fisiopatologicamente plausibile che il trattamento della SA moderata si possa tradurre in una riduzione significativa del sovraccarico pressorio del ventricolo sinistro disfunzionante e migliorare i sintomi, nonché il rimodellamento ventricolare sinistro e auspicabilmente la prognosi.

Rizzello: Quali sono le evidenze che supportano l’impatto prognostico della SA moderata?

Senni: Ampi registri hanno dimostrato che i pazienti con SA moderata hanno esiti clinici peggiori rispetto ai pazienti con forme meno gravi di SA⁴. In una coorte di circa 240.000 pazienti sottoposti ad ecocardiogramma, indipendentemente dalla presenza di FEVS ridotta, di disfunzione diastolica ventricolare sinistra e di altre comorbidità, la SA moderata è risultata associata a un tasso di mortalità a 5 anni del 56%, che diventa 67% in caso di SA severa (e 19% nei pazienti privi di SA)⁴. In particolare, un marcato incremento di mortalità per tutte le cause e di morte cardiovascolare è stato osservato nei pazienti con SA almeno moderata, dopo correzione per le variabili citate ⁴. Una recente revisione sistematica di 12.134 pazienti con SA moderata (diagnosticata ecocardiograficamente o con cateterismo cardiaco), seguiti per una media di quasi 4 anni, ha mostrato tassi aggregati per 100 anni-persona di 9.0 eventi per morte per tutte le cause, 4.9 per morte cardiaca, 3.9 per insufficienza cardiaca e 1.1 per morte improvvisa⁵. Questi risultati portano all’ipotesi che la SVA potrebbe essere utile nei pazienti con SA moderata, in particolare in quelli con sintomi e/o disfunzione sistolica ventricolare sinistra.

Rizzello: Anche in questi pazienti la TAVI potrebbe rappresentare la soluzione più appealing?

Senni: Certamente la SVA chirurgica in caso di SA moderata dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti sottoposti a rivascolarizzazione coronarica chirurgica o a intervento chirurgico sull’aorta ascendente o su un’altra valvola^2,3. Tuttavia, i bassi tassi di complicanze della TAVI e i tassi di mortalità intraospedaliera più bassi rispetto alla SVA chirurgica in pazienti con rischio operatorio basso, intermedio e alto fanno auspicare che la TAVI possa essere un’opzione valida per i pazienti con SA moderata. In particolare, tra i pazienti con SA moderata e sintomi di IC con o senza FEVS ridotta (HFrEF) o in quelli con HFrEF asintomatica, la TAVI potrebbe alleviare il sovraccarico pressorio del ventricolo sinistro compromesso, migliorare i sintomi e il rimodellamento ventricolare sinistro e auspicabilmente migliorare la prognosi.

Rizzello: Esistono delle evidenze che supportino un possibile ruolo della TAVI nella popolazione dei pazienti con SA moderata e disfunzione ventricolare sinistra?

Senni: In realtà a oggi le evidenze sono solo marginali. Infatti, in una coorte di 262 pazienti HFrEF con SA moderata (confermata eventualmente da ecodobutamina) comparati a un gruppo corrispondente senza SA, la SA moderata ha dimostrato di essere un forte predittore indipendente di ospedalizzazione per IC e mortalità per tutte le cause (hazard ratio [HR] 2.34) e di sola mortalità per tutte le cause (HR 2.98) ad un follow-up medio di 2.9 anni⁶. Nello stesso studio, 44 ​​pazienti con SA moderata al basale hanno richiesto SVA durante il follow-up. In questo sottogruppo, la TAVI, ma non la SVA chirurgica, si è dimostrata associata a un beneficio in termini di sopravvivenza; tuttavia, la TAVI è stata eseguita solo in 15 pazienti. Un’altra evidenza è fornita dal  registro multinazionale ATLAS-TAVI che ha arruolato 706 pazienti con SA low gradient (sia severa che moderata, differenziate mediante ecocardiogramma transtoracico e TC torace) e FEVS <50% paragonati a 470 pazienti analoghi in terapia medica⁷. Dopo propensity score matching tra i pazienti con SA moderata, quelli sottoposti a TAVI rispetto a terapia medica hanno mostrato maggiore sopravvivenza a due anni per tutte le cause (65.4% vs 48.8%, p≤0.004) e cardiovascolare (80.4% vs 58.5%, p≤0.004). Alla multivariata riguardante i pazienti con SA moderata, la TAVI si è confermata un predittore indipendente di sopravvivenza (HR 0.39). Tuttavia, il mancato utilizzo di ecodobutamina per correttamente classificare la SA moderata low flow-low gradient “classica” può aver inficiato tali risultati⁷.

Rizzello: Questi dati indicano globalmente che abbiamo bisogno di studi randomizzati e controllati che confrontino la TAVI con la terapia medica nei pazienti con IC e SA non severa. Cosa bolle in pentola a tale proposito?

Senni: A oggi sono in corso  tre studi randomizzati che forniranno dati definitivi sul tema. Lo studio Transcatheter Aortic Valve Replacement to UNload the Left Ventricle in Patients With ADvanced Heart Failure (TAVR UNLOAD; ClinicalTrials.gov: NCT02661451) mira a reclutare 300 pazienti con IC e SA moderata che saranno randomizzati a TAVI utilizzando una bioprotesi balloon-expandable vs terapia medica da linee guida⁸. I risultati sono attesi nel 2024. Il trial PROGRESS (Management of Moderate Aortic Stenosis by Clinical Surveillance or TAVR; ClinicalTrials.gov: NCT04889872) randomizzerà 750 pazienti con SA moderata e sintomi o danno cardiaco alla TAVI con una bioprotesi bioprotesi balloon-expandable vs terapia medica, mentre l’Evolut EXPAND TAVR II Pivotal Trial (ClinicalTrials.gov: NCT05149755) randomizzerà 650 pazienti con SA moderata sintomatica a TAVI rispetto alla sorveglianza clinica in terapia medica.

Rizzello: Cosa ci dobbiamo aspettare da questi trial?

Senni: Oltre a conoscere il potenziale beneficio in termini di sopravvivenza della TAVI nei pazienti con SA moderata, sarà certamente interessante vedere se la TAVI è associata ad una regressione delle conseguenze emodinamiche dell’aumentato del sovraccarico pressorio. Inoltre, questi trial potranno fornire informazioni su una popolazione trattata con una terapia medica moderna e auspicabilmente ottimale. D’altro canto, anche il trattamento tempestivo delle comorbilità, che di solito si osservano in questi pazienti, potrebbe risultare efficace, in quanto le comorbidità possono agire autonomamente come fattori causali per il postcarico ventricolo-valvolare osservato nei pazienti con SA. Infine, è ancora controverso se la SA moderata possa avere un impatto diverso nei pazienti con HFrEF o con IC e FEVS preservata (HFpEF). Studi dedicati sono auspicabili per chiarire questi aspetti.

Bibliografia:

1. Writing Committee Members; Otto CM, Nishimura RA, Bonow RO, et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2021;77:e25-197.
2. Vahanian A, Beyersdorf F, Praz F, et al; ESC/EACTS Scientific Document Group. 2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2022;43:561-632.
3. Généreux P, Pibarot P, Redfors B, et al. Staging classification of aortic stenosis based on the extent of cardiac damage. Eur Heart J 2017;38:3351-8.
4. Strange G, Stewart S, Celermajer D, et al; National Echocardiography Database of Australia contributing sites. Poor Long-Term Survival in Patients With Moderate Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol 2019;74:1851-63.
5. Coisne A, Scotti A, Latib A, et al. Impact of Moderate Aortic Stenosis on Long-Term Clinical Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. JACC Cardiovasc Interv 2022;15:1664-74.
6. Jean G, Van Mieghem NM, Gegenava T, et al. Moderate Aortic Stenosis in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol 2021;77:2796-803.
7. Ludwig S, Schofer N, Abdel-Wahab M, et al. Transcatheter Aortic Valve Replacement in Patients With Reduced Ejection Fraction and Nonsevere Aortic Stenosis. Circ Cardiovasc Interv 2023;16:e012768.
8. Spitzer E, Van Mieghem NM, Pibarot P, et al. Rationale and design of the Transcatheter Aortic Valve Replacement to UNload the Left ventricle in patients with ADvanced heart failure (TAVR UNLOAD) trial. Am Heart J 2016;182:80-8