L’impiego di GLP 1 agonisti si è dimostrata molto utile nel soggetto diabetico. C’è  un grande interesse su questa classe di  farmaci per via dei risultati eccellenti ottenuti nella cura del sovrappeso e per la  riduzione degli eventi cardiovascolari. (1,2)

Rimanevano da chiarire alcuni aspetti  tra cui il ruolo dei GLP 1 agonisti nei soggetti con malattia cardiovascolare e in assenza di diabete mellito.

Lo studio SELECT, appena presentato al Congresso dell’American Heart  Association e pubblicato sul New England Journal Medicin (3) ha chiarito questi dubbi.

Lincof et al hanno condotto uno studio multicentrico a doppio cieco randomizzato su 17.604 soggetti con malattia cardiovascolare preesistente (pregresso IMA, ictus o malattia periferica) e senza storia di diabete.

La randomizzazione prevedeva un’iniezione settimanale sottocute di Semaglutide al dosaggio di 2,4mg o il placebo. Ad una distanza media di 39.8 ± 9.4 mesi  si è osservata una riduzione statisticamente significativa dell’endpoint principale (composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ICTUS fatale)  nei pazienti trattati con Semaglutide (6.5% vs 8.0%, p < 0.001).  Eventi  avversi che hanno causato la fuoriuscita dallo studio si sono osservati nel 16.6% dei soggetti nel gruppo trattato con Semaglutide e nel 8.2% dei pazienti nel gruppo placebo.

Commenti:

Il primo aspetto su cui commentare è l’efficacia della Semaglutide nel trattamento dell’obesità. Il peso si riduceva del 9.4% mentre la circonferenza vita scendeva del 7.6%, in linea con lavori già pubblicati sull’argomento.

I dati sugli eventi avversi sono nel complesso confortanti.  A conferma di altri studi la Semaglutide, si è resa  responsabile di disturbi gastrointestinali tra cui nausea, vomito o diarrea in una percentuale di casi non trascurabile (10%) ma che definirei accettabile. Più rassicurante il dato dell’incidenza di  colecistite che si è attestata sul 8.8% con una differenza statisticamente significativa (seppur di poco, ± 0.004) rispetto al gruppo placebo (incidenza del 2.3%). Molto favorevole infine  il dato sull’incidenza di pancreatite acuta che si manteneva sui valori molto bassi (0.2% vs 0.3% nel gruppo controllo).

Trovare una spiegazione sul meccanismo di effetto di questa classe di farmaci non è semplicissimo. La mancanza di studi di progressione-regressione dell’aterosclerosi condotti fino ad ora non rende facile l’interpretazione del dato. Sicuramente la riduzione del tessuto adiposo addominale e periviscerale si traduce in un’ importante effetto anti infiammatorio. Non a caso la PCR è scesa di ben il 39.1% nel gruppo Semaglutide.  E’ a tutti noto come farmaci a marcata azione ipolipemizzante si accompagnino ad una marcata  riduzione della PCR e si è discusso a lungo sull’impatto clinico dell’abbassamento di questi segni di flogosi dovuto alla riduzione della colesterolemia. Non possiamo pertanto escludere che una buona parte del beneficio clinico sia proprio dovuto all’azione antiinfiammatoria del farmaco.

Il beneficio della Semaglutide nello studio poteva anche essere dovuto agli effetti benefici del farmaco sulla riduzione di altri fattori di rischio tra cui la pressione arteriosa ed il controllo glicemico che, come è noto, si associano alla sindrome metabolica. La pressione sistolica scendeva infatti  da 3.8mmHg vs 0.5mmHg nel gruppo placebo, mentre l’emoglobina glicata scendeva al di sotto del valore soglia del  5.7% nel 65.7% dei soggetti del gruppo Semaglutide vs 21.4% nel gruppo controllo ed infine  la colesterolemia si riduceva del 5.2% vs il 3.1% del gruppo placebo.

Le conclusioni  offerte  dallo studio SELECT sono di grande rilievo.

Sappiamo da tempo che l’obesità ed il giro vita aumentato individuano soggetti a rischio di eventi cardiaci. Non si era però ottenuta una dimostrazione di  efficacia così evidente sulla riduzione degli eventi cardiovascolari importanti mediante l’impiego di un farmaco in grado di contrastare l’obesità.

In futuro altri studi chiariranno meglio il meccanismo di azione di questa classe di farmaci di cui si sentirà  parlare a lungo.

References:

• Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular aoutcomes in patients with type diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44.

• Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or     obesity: the STEP 5 trial. Nat Med 2022;28:2083-91.

• Michael Lincoff, M.D., Kirstine Brown-Frandsen, M.D., Helen M. Colhoun, M.D., John Deanfield, M.D., Scott S. Emerson, M.D., Ph.D., Sille Esbjerg, M.Sc., Soren Hardt-Lindberg, M.D., Ph.D., G. Kees Hovingh, M.D., Ph.D., Steven E. Kahn, M.B., Ch. B., Robert F. Kushner, M.D., Ildiko Lingvay, M.D., M.P.H., Tugce K. Oral, M.D., Marie M. Michelsen, M.D., Ph.D., Jorge Plutzky, M.D., Christoffer W. Tornoe, Ph.D., and Donna H. Ryan, M.D., for the SELECT Trial Investigators.