E’ noto che il diabete mellito si associa ad un incremento di 2-4 volte del rischio di morte cardiaca improvvisa (MCI), anche indipendentemente dagli altri fattori di rischio cardiovascolare (1). Il meccanismo responsabile di tale incremento è generalmente considerato l’elevata prevalenza di cardiopatia ischemica, secondaria alla rapida progressione dell’aterosclerosi in questi pazienti. Tuttavia, è plausibile che questo meccanismo non sia l’unico responsabile  e che meccanismi alternativi, non ischemici, possano avere un ruolo causale (2-3).  In particolare, i meccanismi non ischemici  potrebbero essere la causa della MCI nei pazienti più giovani, in cui una coronaropatia significativa non ha avuto ancora il tempo per svilupparsi.

Questa ipotesi è supportata da un recente lavoro di  Lynge e coll (4), pubblicato su European Heart Journal.

In questo studio tutta la popolazione danese  di età compresa tra 1  e 49 anni , tra il 2000 e il 2009, è stata seguita per  10 anni, per un totale di circa 27 milioni di soggetti per anno. Nel corso dei 10 anni di osservazione  si sono verificate 14.294 morti, di cui 1363 soni state riconosciute come MCI, sulla base dei referti delle autopsie, delle lettere di dimissione, degli accertamenti medico-legali e dei  dati riportati nei registri nazionali danesi.  La MCI era definita, nei casi sottoposti ad autopsia, come una morte naturale, improvvisa, di origine cardiaca o da causa ignota  (MCI aritmica) e, nei casi non sottoposti ad autopsia, come una morte naturale, improvvisa,  a presumibile origine cardiaca sulla base dei dati clinici a disposizione.

Tra i 14.294 deceduti, 669 erano diabetici e tra questi 118  avevano avuto una MCI. L’incidence rate (IR) della MCI era significativamente più alta nei diabetici (sia tipo-1 che tipo-2) rispetto ai non diabetici. 

In particolare, nella fascia di età tra 1 e 35 anni,  l’IR della MCI era 21.9 per 100.000 persone/anno nei diabetici versus 2.6 per 100.000 persone/anno tra i non diabetici [IR ratio 8.6, 95% confidence interval (CI) 5.8–28.6].  Nella fascia di età tra 36 e 49 anni, l’IR della MCI era 119.8 per 100.000 persone/anno nei diabetici versus 19.7 per 100.000 persone/anno tra i non diabetici (IR ratio 6.1, 95% CI 4.7–7.8). Nei 38 pazienti diabetici sottoposti ad autopsia,  per quanto la più frequente causa di MCI fosse la coronaropatia  (47% dei casi), in ben 45% dei casi la causa era la MCI aritmica a cuore apparentemente sano (26%) o eventualmente associata a una cardiomiopatia (19%).  Nella fascia di età tra 1 e 35 anni, la più frequente causa di MCI era la MCI aritmica (54% dei casi), mentre nella fascia di età tra il 36 e 49 anni era la coronaropatia (64%).

Nell’editoriale di accompagnamento al lavoro, Tan e coll (5), hanno proposto diversi meccanismi potenzialmente responsabili dell’aumentato rischio di MCI aritmica osservato nei pazienti diabetici. Un primo candidato è  la neuropatia autonomica cardiaca mediata dal diabete che crea un imbalance nel controllo simpatico-parasimpatico dei canali ionici cardiaci che può facilitare l’insorgenza di aritmie  maligne. E’ stato inoltre riportato che polimorfismi  di geni codificanti per  il TNF-alfa,  l’ACE, l’MTHFR, l’APOE e il VEGF sono associati alla neuropatia autonomica cardiaca e  possano quindi conferire una maggiore suscettibilità alla MCI aritmica. Inoltre molti  di questi pazienti potrebbero essere portatori di varianti genetiche  responsabili delle channelopatie e quindi essere per questo a rischio di MCI. Infine, poiché l’ipoglicemia e l’iperinsulinismo sono associate ad allungamento del QT, è possibile che i soggetti diabetici portatori di polimorfismi regolatori della ripolarizzazione ventricolare siano predisposti allo sviluppo di aritmie mortali.

Considerazioni

I risultati di questo studio sono molto interessanti in quanto dimostrano che, in circa la metà dei casi di MCI nei soggetti diabetici, di età inferiore ai 50 anni, la causa della morte non è rappresentata dalla coronaropatia, ma da possibili cardiopatie ereditarie misconosciute che portano a morte improvvisa aritmica. Questo meccanismo sembra essere più frequentemente coinvolto nelle fasce di età più giovani.

E’ da notare che le percentuali riportate nello studio di Lynge e coll. potrebbero essere  sottostimate in quanto solo nel 30% circa dei pazienti diabetici deceduti veniva effettuata un’autopsia, contro il 60% dei pazienti non diabetici deceduti.  Il minor ricorso all’autopsia nei pazienti diabetici potrebbe essere dovuto alla diffusa attribuzione a priori della MCI alla coronaropatia, con conseguente mancata diagnosi di sindromi aritmiche geneticamente determinate. Le implicazioni prognostiche di tale mancata diagnosi sono rilevanti in quanto negano uno appropriato screening genetico familiare. Appare quindi auspicabile che l’autopsia  sia eseguita in tutti i casi di MCI, indipendentemente dalla presenza di diabete.

Questo studio richiama l’attenzione sulla necessità di identificare precocemente i soggetti diabetici a maggior rischio aritmico. A tal fine potrebbero quindi essere giustificati dei programmi di screening cardiovascolare, già in giovane età, atti a individuare la presenza di sindromi aritmiche. In tali programmi, l’elettrocardiogramma e l’ecocardiografia potrebbero rappresentare il primo step investigativo per la diagnosi di eventuali cardiomiopatie. Il secondo step potrebbe essere rappresentato dalla TAC coronarica per una precoce identificazione della coronaropatia. Infine studi genetici e screening familiari mirati sui geni coinvolti nella regolazione del sistema nervoso autonomo e/o dei canali ionici cardiaci potrebbero individuare i pazienti che presentano una vulnerabilità aritmica geneticamente determinata, anche in presenza di un cuore strutturalmente normale.

Studi clinici sono necessari per valutare  l’efficacia e l’applicabilità di nuovi modelli di identificazione  e stratificazione del rischio aritmico nel paziente diabetico.

REFERENCES

1. Jouven X. Diabetes, glucose level, and risk of sudden cardiac death. Eur Heart J 2005;26:2142–2147.
2. Aune D, Schlesinger S, Norat T, Riboli E. Diabetes mellitus and the risk of sud- . den cardiac death: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. . Nutr Metab Cardiovasc Dis 2018;28:543–556.
3. Zaccardi F, Khan H, Laukkanen JA. Diabetes mellitus and risk of sudden cardiac . Int J Cardiol 2014;177:535–537.
4. Lynge TH, Svane J, Pedersen-Bjergaard U, Gislason G, Torp-Pedersen C, Banner J, Risgaard B, Winkel BG, Tfelt-Hansen J. Sudden cardiac death among persons with diabetes aged 1-49 years: a 10-year nationwide study of 14 294 deaths in Denmark. Eur Heart J 2020;41:2699–2706.
5. Tan HL, van Dongen LH, Zimmerman DS. Sudden cardiac death in young patients with diabetes: a call to study additional causes beyond ischaemic heart disease. Eur Heart J. 2020;41:2707-2709.