Le malattie cardiovascolari sono tra le principali cause di morte a livello globale. Tale dato è ancor più evidente nei paesi industrializzati. Negli anni, il progressivo miglioramento dell’efficacia e della sicurezza delle cure ha portato ad un aumento dell’aspettativa di vita dei pazienti e, parallelamente, ad una cronicizzazione delle patologie cardiovascolari. E’ stato infatti riscontrato, un incremento sempre maggiore dei casi di scompenso cardiaco[1]. Nonostante le moderne terapie farmacologiche, lo scompenso cardiaco resta oggi una patologia gravata da elevata mortalità (circa la metà dei pazienti con diagnosi di scompenso cardiaco muore a 5 anni dalla diagnosi[2]). Questa osservazione ha spinto la comunità scientifica e l’industria ad uno sforzo sempre maggiore nella ricerca di terapie innovative, in grado di migliorare sopravvivenza e qualità della vita.

• La cardiac resynchronization therapy (CRT)

Ad affiancare il trattamento farmacologico, da anni è presente, per la cura dello scompenso, la terapia di resincronizzazione cardiaca (cardiac resynchronization therapy: CRT). Si tratta di una vera e propria terapia elettrica che viene realizzata impiantando nel paziente un dispositivo collegato a tre elettrocateteri che raggiungono, e stimolano, con degli impulsi elettrici a basso voltaggio, tre zone diverse del cuore (atrio, ventricolo destro e ventricolo sinistro), in modo da correggere la dissincronia che tra queste si genera nel paziente affetto da scompenso. Si può così ripristinare una contrazione miocardica quanto più fisiologica possibile[3].

Tuttavia, non tutti i pazienti affetti da scompenso cardiaco sono candidabili alla terapia di resincronizzazione cardaca. Ne traggono il massimo beneficio solo  coloro che presentano specifiche caratteristiche quali la  severa disfunzione ventricolare sinistra, un intervallo QRS aumentato all’elettrocardiogramma (> 130 millisecondi) e sintomi di scompenso cardiaco nonostante la terapia farmacologica ottimale[4], come ampiamente  evidenziato dalle linee guida ESC⁹ e dai numerosi studi clinici presenti in letteratura.

Dati gli stretti margini di utilizzo, circa il 70% dei pazienti con scompenso cardiaco non presentano una indicazione alla CRT, perdendo di fatto un’importante opzione terapeutica[5]^,[6].

• La cardiac contractility modulation (CCM)

A questo target di pazienti si è rivolta l’attenzione della ricerca scientifica che da qualche anno ha messo a loro disposizione la terapia di modulazione della contrattilità cardiaca (cardiac contractility modulation: CCM), un trattamento innovativo che migliora la capacità funzionale e la qualità di vita. Sono in corso studi clinici ulteriori per stabilire se vi siano benefici anche in termini di riduzione di mortalità e riospedalizzazioni. I risultati degli studi condotti finora sono molto promettenti[7]^,[8], tanto che nelle Linee Guida della Società Europea di Cardiologia del 2016 sullo scompenso cardiaco[9], la CCM viene citata come dispositivo che potrebbe essere utilizzato in quei pazienti sintomatici nonostante terapia farmacologica massimale, che presentano ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra ed intervallo QRS < 130 msec.

La terapia di modulazione della contrattilità cardiaca consiste nell’erogazione, da parte di un device impiantato nel paziente a livello della regione sottoclaveare e collegato al cuore tramite elettrocateteri che inviano impulsi elettrici ad alta intensità (non avvertiti dal paziente) all’interno del cosiddetto periodo refrattario assoluto del potenziale d’azione miocardico. Tali impulsi vengono erogati durante  cicli di 1 ora 7 volte al giorno, intervallati ciascuno da pause di 2-3 ore. La CCM ha mostrato di riuscire a migliorare la contrattilità miocardica[10] attraverso una migliore gestione da parte del cardiomiocita del calcio intracellulare, esercitando  effetti a breve e a lungo termine, riuscendo persino ad indurre una rimodulazione positiva dell’espressione genica delle cellule cardiache. La batteria del device dura mediamente 15 anni e viene ricaricata dal paziente, in modalità wireless, una volta a settimana (tempo di carica 40-60 minuti).

Una finestra sugli studi clinici

Gli studi clinici che nel 2019, negli Stati Uniti e in Europa, hanno validato l’impiego della CCM nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ventricolare sinistra 25-45% e QRS stretto sono i seguenti:

• Studio PILOT[11]: studio prospettico, randomizzato, per valutare sicurezza e fattibilità della CCM su 49 pazienti con FE < 35%, in terapia medica ottimizzata ma sintomatici (classe NYHA III-IV) e con QRS < 130 msec. Metà del campione ha terminato i 6 mesi follow-up con la CCM accesa e metà con la CCM spenta ed è stata osservata un riduzione, non statisticamente significativa, dei ricoveri per riacutizzazione di scompenso e un trend nel miglioramento dei sintomi nei pazienti con CCM attiva.
• Studio FIX-HF-4[12]: condotto su 164 pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ventricolare sinistra < 35%, in classe NYHA ≥ II nonostante terapia farmacologica ottimizzata, seguiti per 6 mesi di cui 3 in trattamento con CCM e altri 3 mesi senza CCM. E’ stato osservato che, durante terapia CCM, migliora la capacità di esercizio e la qualità di vita dei pazienti (misurata secondo il Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire: MLWHFQ).
• Studio FIX-HF-5[13]: Studio randomizzato, condotto su 428 pazienti affetti da scompenso cardiaco con frazione di eiezione ventricolare sinistra < 35% e classe NYHA III-IV nonostante terapia medica ottimizzata, seguiti per 6 mesi e divisi in due gruppi: gruppo CCM + terapia medica vs. gruppo in sola terapia medica. Tale studio, al termine del follow-up, ha raggiunto l’end-point di sicurezza, ma non quello di efficacia, che consisteva nella riduzione della soglia anaerobica al test cardiopolmonare (VAT: Ventilatory Anaerobic Threshold). E’ stata allora effettuata, dai responsabili dello studio, un’analisi per sottogruppi, ovvero per quei pazienti con frazione di eiezione compresa tra 25 e 45% già arruolati nel FIX-HF-5 (160 pazienti, studio FIX-HF-5C, dove C = Confirmatory) dove l’end-point primario è stato invece raggiunto e si è ottenuta una riduzione dell’end-point composito di morte per cause cardiovascolari e ricoveri per scompenso cardiaco del 50%.
• Studio CCM-REG[14]: E’ il più grande studio prospettico, multicentrico, osservazionale, di pazienti già impiantati con CCM (140 pazienti finora inseriti nel registro), al fine di estendere il follow-up a 3 anni e valutare se la sopravvivenza reale dei pazienti impiantati riuscisse a superare la sopravvivenza teorica, calcolata con il Seattle Heart Failure Model (SHFM) e con il Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAG-GIC). I pazienti sono stati divisi in due gruppi, in base alla loro frazione di eiezione ventricolare sinistra: quelli con FE compresa tra 25 e 34% (gruppo CCM-REG_25-34: 83 pazienti) e quelli con FE 35-45% (gruppo CCM-REG_35-45: 57 pazienti). La sopravvivenza a 3 anni, nel gruppo CCM-REG_25-34 non è stata significativamente superiore rispetto a quanto ipotizzabile dalla sopravvivenza teorica.  D’altro canto  nel gruppo CCM-REG_35-45 la sopravvivenza a 3 anni è risultata significativamente superiore rispetto a quanto ipotizzabile (p = 0,046). Inoltre, il registro ha riscontrato che, indipendentemente dalla FE, si osservava in tutti i pazienti una riduzione dei ricoveri per riacutizzazione di scompenso cardiaco, un miglioramento significativo della classe NYHA e della qualità della vita.

In conclusione ecco chi può beneficiare della CCM

• La CCM può essere considerata a tutti gli effetti una promettente arma a disposizione per il trattamento dei pazienti con scompenso cardiaco e QRS stretto, che non potrebbero altrimenti beneficiare della terapia di resincronizzazione cardiaca e che permangono sintomatici nonostante la terapia medica ottimizzata.
• Sono attualmente in corso studi clinici per impiegare la CCM nei pazienti già portatori di CRT, ma risultati non-responder e che potrebbero quindi avvantaggiarsi dell’aggiunta della terapia di modulazione della contrattilità cardiaca.

Bibliografia

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