Sconfiggere l’insulino-resistenza è uno degli obiettivi terapeutici più ambiti da molti anni. L’insulino-resistenza è infatti strettamente correlata al diabete mellito di tipo 2, malattia la cui diffusione sta raggiungendo le dimensioni di un’epidemia, alla sindrome metabolica e all’obesità.

L’insulina, ormone prodotto dalle cellule del pancreas, si lega ai suoi recettori e attiva dei segnali intracellulari che regolano molte funzioni, il metabolismo del glucosio e non solo, il tono vascolare… Quando l’ insulino-resistenza è associata ad obesità e ad un eccessivo deposito di grassi, il segnale alterato che origina dai recettori produce un incremento dei lipidi, un aumento della glicemia, a causa della anomala regolazione del trasporto del glucosio nelle cellule, e l’aumento della pressione arteriosa, conseguenza del difettoso rilascio dell’ossido nitrico. Queste sono caratteristiche cliniche della sindrome metabolica di cui sono affetti il 23% degli americani adulti, mentre l’insulino-resistenza è presente nella maggioranza del 69% degli americani adulti che sono obesi o in sovrappeso.

Dagli anni ’80 l’insulino-resistenza è considerata un cofattore nella comparsa di stroke e infarto e questo ha stimolato l’intensa ricerca di sostanze che potessero interrompere il pericoloso circolo vizioso che essa instaura.
E’ degli anni ’90 la scoperta del recettore PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) e, successivamente, di una nuova classe di farmaci insulino-sensibilizzanti che attivano questo recettore, i tiazolidinedioni. Uno di questi farmaci, il troglitazone, è stato precocemente rimosso dal mercato a causa della tossicità per il fegato. Gli altri hanno avuto alterne fortune. Il pioglitazone e il rosiglitazone sono stati associati alla comparsa di insufficienza cardiaca.
Nel Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive trial) il pioglitazone nei pazienti diabetici ed affetti da malattia vascolare ha ridotto un end point composito di morte, infarto miocardico non fatale e stroke, ma aumentato l’incidenza di edema, aumento di peso, insufficienza cardiaca e tumore della vescica. Nonostante successive review non abbiano confermato per il pioglitazone l’aumento del rischio di neoplasia della vescica e per il rosiglitazone l’aumento del rischio di infarto, l’utilizzo di questi farmaci ha subito un ridimensionamento.

Lo scorso aprile sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine i risultati dell’Insulin Resistance Intervention after Stroke (IRIS) trial. L’ipotesi degli investigatori era che il pioglitazone, somministrato a pazienti NON diabetici, ma già affetti da insulino-resistenza e con storia di stroke o ischemia cerebrale transitoria,  avrebbe causato un riduzione degli eventi vascolari. Più del 90% dei pazienti assumevano antiaggreganti, più del’80% erano non fumatori, più del 75% in trattamento con statine e più del 60% con valori di pressione arteriosa inferiori a 140/90 mmHg. I risultati sono in un certo senso sorprendenti: i pazienti assegnati a pioglitazone rispetto al gruppo placebo  indipendentemente dalla efficace terapia basale, avevano  a 5 anni una riduzione del 24% del rischio di stroke o infarto.
In realtà il meccanismo con cui il pioglitazone ha ridotto gli eventi vascolari non è chiaro: se da un lato i livelli di pressione arteriosa sistolica, i valori della glicemia a digiuno e dei trigliceridi si sono ridotti, di contro il livello di colesterolo LDL è aumentato. E’ stata confermata la ridotta progressione verso il diabete nei pazienti trattati con pioglitazone, effetto già noto, e non vi è stata alcuna associazione con la comparsa di insufficienza cardiaca o tumore della vescica.
Più frequentemente però il farmaco è stato sospeso rispetto al placebo e associato ad aumento di peso, edema e fratture, effetti collaterali già noti.

Ci sono voluti 20 anni per dimostrare che un farmaco insulino-sensibilizzante potesse ridurre gli eventi vascolari in pazienti selezionati e affetti da insulino-resistenza e questo è un buon inizio per stimolare una ricerca sempre più selettiva.

Antonella Labellarte
Cardiologa
Ospedale S. Eugenio, Roma