Dopo i canonici mesi di duplice trattamento antiaggregante, la terapia di mantenimento con clopidogrel, rispetto a quella con aspirina, riduce gli eventi ischemici ed emorragici nei pazienti trattati con angioplastica coronarica (PCI) ed impianto di stent medicato (DES). Sono questi i principali risultati dell’HOST-EXAM [HOST-EXtended Antiplatelet Monotherapy] study, presentati durante l’ultima edizione del congresso dell’American College of Cardiology e contemporaneamente pubblicati sulla prestigiosa rivista Lancet [1].

È noto come in seguito ad un intervento di rivascolarizzazione coronarica percutanea, le principali linee guida raccomandino la prosecuzione della duplice terapia antiaggregante per un tempo variabile tra 6 e 12 mesi sulla base di alcuni criteri come ad esempio la presentazione clinica [2]. Dopo tale periodo, si consiglia di continuare con la monoterapia e di solito l’aspirina rappresenta il farmaco di scelta [3]. Sappiamo anche come il clopidogrel, nel corso degli anni, si sia affermato come valida alternativa all’aspirina, soprattutto nei pazienti allergici o intolleranti [4]. Nonostante questa prassi rappresenti una delle pietre miliari della prevenzione cardiovascolare secondaria, finora non c’erano in letteratura studi clinici randomizzati disegnati con lo scopo di definire il miglior regime antitrombotico da impiegare indefinitamente nei pazienti sottoposti a PCI con DES di ultima generazione. L’HOST-EXAM [HOST-EXtended Antiplatelet Monotherapy] è stato il primo trial a confrontare “head to head” la sicurezza e l’efficacia della monoterapia con aspirina o con clopidogrel in questo setting di pazienti.

Lo studio è stato condotto in 37 differenti centri della Corea del Sud ed ha arruolato soggetti con età superiore ai 20 anni sottoposti a PCI con DES da 6 a 18 mesi prima dell’arruolamento e trattati con duplice terapia antiaggregante senza complicanze emorragiche e/o ischemiche. La duplice terapia antipiastrinica prima dell’arruolamento poteva includere l’aspirina e qualsiasi inibitore del recettore P2Y12; non vi erano limitazioni riguardo la diagnosi iniziale (sindrome coronarica acuta o cronica), la localizzazione della stenosi, il numero o la lunghezza delle lesioni trattate. Il principale criterio di esclusione era invece rappresentato dall’impossibilità ad assumere clopidogrel e/o aspirina. L’endpoint primario del trial è stato, durante il periodo di follow-up di 24 mesi, il composito di morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, ictus, re-ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta e sanguinamenti maggiori (definiti come almeno di “tipo tre” secondo la classificazione BARC [Bleeding Academic Research Consortium]). Le componenti individuali dell’end-point primario, le nuove rivascolarizzazioni e le complicanze gastrointestinali minori sono state prese in considerazione come endpoint secondari [5].

In un periodo di tempo di 4 anni (Marzo 2014-Marzo 2018) sono stati arruolati 5438 soggetti, 2728 (50.2%) randomizzati alla monoterapia con aspirina e 2710 (49.8%) alla monoterapia con clopidogrel. I due gruppi sono risultati abbastanza sovrapponibili per quanto riguarda le principali caratteristiche demografiche, cliniche e procedurali. L’età media è stata di 63.5 anni, il sesso maschile è stato il più rappresentato (74.5%). La diagnosi clinica al momento dell’angioplastica indice è stata l’angina stabile nel 25.5% dei casi, l’angina instabile nel 35.5%, l’infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST nel 19.4% e con sopraslivellamento del tratto ST nel 17.2%. Per quanto riguarda l’estensione della coronaropatia: il 18.3% dei soggetti presentava una malattia coronarica trivasale e nel 5% un interessamento del tronco comune; il numero medio degli stent impiantati è stato di 1.5 con una lunghezza media di 24 mm. Il tempo trascorso dalla rivascolarizzazione indice alla randomizzazione è stato in media di 382 giorni; il regime di doppia anti-aggregazione seguito in oltre l’80% dei casi ha visto l’associazione di aspirina e clopidogrel.

Durante il periodo di osservazione di 24 mesi, l’end-point primario si è verificato in 152 pazienti (5.7%) del gruppo clopidogrel ed in 207 pazienti (7.7%) del gruppo aspirina (hazard ratio [HR] 0.73 [95% CI 0.59–0.90]; p=0.0035) con una riduzione assoluta del rischio di eventi del 2% (95% CI 0.6–3.3) ed un “number needed to treat” (NNT) pari a 51. Per quanto riguarda gli endpoint secondari: l’incidenza di morte per tutte le cause (1.9% nel gruppo clopidogrel vs 1.3% nel gruppo aspirina, p=0.101), morte cardiaca (0.7% nel gruppo clopidogrel vs 0.5% nel gruppo aspirina, p=0.374) ed infarto miocardico non fatale (0.7% nel gruppo clopidogrel vs 1.0% nel gruppo aspirina, p=0.150) è stata sovrapponibile tra i due bracci dello studio. Al contrario l’incidenza di ictus (0.7% nel gruppo clopidogrel vs 1.6% nel gruppo aspirina, p=0.002), di re-ospedalizzazioni per sindrome coronarica acuta (2.5% nel gruppo clopidogrel vs 4.1% nel gruppo aspirina, p=0.001) e dei sanguinamenti maggiori (1.2% nel gruppo clopidogrel vs 2.0% nel gruppo aspirina, p=0.035) è stata significativamente più bassa nei pazienti trattati con clopidogrel. L’endpoint secondario composito ischemico di morte cardiaca, infarto miocardico non fatale, ictus, re-ospedalizzazioni per sindrome coronarica acuta e trombosi di stent definita e/o probabile si è verificato in 99 soggetti (3.7%) trattati con clopidogrel ed in 146 soggetti (5.5%) trattati con aspirina (HR 0.68 [95% CI 0.52–0.87]; p=0.0028), con una riduzione assoluta del rischio dell’1.7% (95% CI 0.6–2.8) ed un NNT di 59. L’incidenza di nuove rivascolarizzazioni (2.1% nel gruppo clopidogrel vs 2.6% nel gruppo aspirina, p=0.261) e di trombosi di stent (0.4% nel gruppo clopidogrel vs 0.6% nel gruppo aspirina, p= 0.251) è stata simile tra i due gruppi. I sanguinamenti si sono verificati in 61 (2.3%) pazienti trattati con clopidogrel ed in 87 (3.3%) pazienti trattati con aspirina (HR 0.70 [0.51–0.98]; p=0.036), con una riduzione assoluta del rischio dello 0.9% (0·0–1·8) ed un NNT di 111. Anche le complicanze gastro-intestinali minori (epigastralgia, dispepsia, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, costipazione) sono state documentate prevalentemente nel gruppo aspirina (11.9% vs 10.2%, p=0.048). L’effetto benefico del clopidogrel sulla riduzione degli eventi ischemici ed emorragici compresi nell’end-point primario si è mantenuto in tutti i sottogruppi analizzati: età > o < a 65 anni, pregressa sindrome coronarica acuta, diabete mellito, insufficienza renale, malattia coronarica multivasale, concomitante uso di inibitori di pompa protonica.

Alla luce dei risultati dell’HOST EXAM siamo veramente pronti a rinunciare alla cara vecchia aspirina anche in prevenzione secondaria? Sicuramente il grande merito di questo studio risiede nel fatto di essere stato il primo randomizzato a mettere a confronto le due monoterapie dimostrando l’efficacia e la sicurezza del clopidogrel in una popolazione di pazienti post-PCI che potremmo definire moderna, perché trattati con DES di ultima generazione e con statine ad alta efficacia. I risultati dell’endpoint primario si rafforzano alla luce delle conferme ottenute con l’end-point secondario e se si considera che le curve di Kaplan-Meier iniziano ma soprattutto continuano a divergere dal nono mese, suggerendo, quindi, un’efficacia sostenuta e prolungata della monoterapia con clopidogrel. Tale farmaco, quindi, si propone come valida alternativa all’aspirina in prevenzione secondaria, soprattutto in alcune categorie di pazienti come quelli con aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale o intracranico.

Questo trial presenta, tuttavia, alcuni grossi limiti: il disegno dello studio, aperto e non in cieco; il fatto che è stato condotto soltanto in una popolazione sudcoreana e pertanto i risultati non possono essere generalizzati ad altre etnie ed inoltre il follow-up di soli due anni non consente di trarre conclusioni definitive. È anche per questo motivo che gli autori dello studio hanno già proposto l’estensione del periodo di osservazione a dieci anni in quello che si chiamerà HOST-EXAM Extented study.

Bibliografia

1. Koo BK, Kang J, Park KW, et al; HOST-EXAM investigators. Aspirin versus clopidogrel for chronic maintenance monotherapy after percutaneous coronary intervention (HOST-EXAM): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, multicentre trial. Lancet. 2021: S0140-6736(21)01063-1
2. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the task force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2018; 39: 213–60
3. Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849–60.
4. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–39.
5. Lee H, Koo BK, Park KW, et al. A randomized clinical trial comparing long-term clopidogrel vs aspirin monotherapy beyond dual antiplatelet therapy after drug-eluting coronary stent implantation: design and rationale of the Harmonizing Optimal Strategy for Treatment of coronary artery stenosis-Extended Antiplatelet Monotherapy (HOST-EXAM) trial. Am Heart J 2017; 185: 17–25.