La cardiopatia amiloide asintomatica: i pazienti sono tutti uguali?
di Laura Gatto
28 Gennaio 2025

La cardiomiopatia amiloide da transtiretina (ATTR-CM) è causata dall’accumulo progressivo di fibrille insolubili di amiloide nello spazio extracellulare miocardico ed è riconosciuta come una causa relativamente prevalente di scompenso cardiaco [1]. I recenti progressi nelle tecniche di imaging non invasive hanno portato ad identificare un maggior numero di pazienti in una fase molto precoce della malattia quando è possibile individuare l’infiltrazione cardiaca di amiloide ma asintomatica [2]. Alcuni farmaci come il tafamidis, l’acoramidis ed il vutrisiran hanno dimostrato chiari benefici nei pazienti con ATTR-CM e sintomi di insufficienza cardiaca [3-5]; l’assenza di sintomi è stato però in generale un criterio di esclusione degli studi che hanno testato questi farmaci, non è noto, quindi, se un intervento farmacologico precoce possa essere più efficace nel trattamento della ATTR-CM, così come non è chiaro il momento ottimale di introduzione di tali trattamenti nel paziente sintomatico per modificare la progressione della malattia. Su uno degli ultimi numeri di JAMA Cardiology è stato pubblicato un bellissimo studio di Porcari e coll., condotto con lo scopo di caratterizzare il fenotipo clinico e la storia naturale dei pazienti con ATTR-CM asintomatica [6].

Si tratta di uno studio di coorte retrospettivo multicentrico internazionale condotto su pazienti con diagnosi di infiltrazione cardiaca da amiloidosi da transtiretina asintomatici arruolati tra il 2008 ed il 2023, presso 12 centri di riferimento (di cui sette italiani) ed in cui la diagnosi di infiltrazione cardiaca da amiloide è stata effettuata sulla base del risultato della scintigrafia ossea con i 3 diversi gradi di uptake miocardico.

L’asintomaticità è stata definita come l’assenza di anamnesi di scompenso cardiaco, di segni e sintomi di insufficienza cardiaca e di terapia diuretica alla diagnosi. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a sequenziamento del gene TTR e sono stati indirizzati ad un programma di follow-up con valutazione clinica, esami di laboratorio ed ecocardiogramma. Lo sviluppo di insufficienza cardiaca sintomatica è stato definito come la progressione a una classe funzionale NYHA > 2 tale da richiedere l’inizio della terapia diuretica. L’inizio di diuretici ambulatoriali (ODI) è stato definito come l’introduzione di diuretico dell’ansa in pazienti naive. La progressione del peptide natriuretico cerebrale pro-B-tipo terminale N (NT-proBNP) è stata definita come un incremento assoluto oltre 700 ng/L e ud un incremento percentuale di oltre il 30% rispetto al basale. Gli endpoint primari dello studio sono stati la mortalità per tutte le cause e la mortalità cardiovascolare (CV). Gli endpoint secondari hanno incluso le ospedalizzazioni non programmate per scompenso cardiaco o per altra causa cardiovascolare ed il composito di mortalità CV ed ospedalizzazioni per scompenso cardiaco.

La popolazione finale dello studio ha compreso 485 pazienti asintomatici, con un’età media 75 anni ed il 14,2% di sesso femminile, di cui 373 (76,9%) con amiloidosi ATTR wild-type e 112 (23,1%) con amiloidosi ATTR mutata. 116 pazienti hanno presentato alla diagnosi un uptake miocardico alla scintigrafia di grado 1, mentre 369 hanno mostrato un uptake di grado 2 o 3. Il numero di pazienti asintomatici al momento della diagnosi è progressivamente aumentato nel corso degli anni: 26 nel triennio 2008-2011, 60 nel triennio 2012-2015, 157 tra il 2016-2019 e 242 tra il 2020-2023. I pazienti con uptake di grado 1 sono risultati più anziani, hanno presentato alterazioni della morfologia e della funzione cardiaca meno spiccate e concentrazioni di NT-proBNP normali o solo lievemente elevate (mediana, 278 ng/L). AL contrario i pazienti con uptake di grado 2 o 3 hanno mostrato caratteristiche ecocardiografiche strutturali e funzionali tipiche dell’infiltrazione da amiloide, associate a concentrazioni sieriche di NT-proBNP significativamente più elevate (mediana 650 ng/L; p < 0.001) e ad una maggiore incidenza di fibrillazione atriale (30,4% vs 19,8% P = 0.03).

In merito agli endpoint, durante un follow-up di 37 mesi si sono verificati 109 decessi per tutte le cause (22,5%), 64 morti CV (13,2%) e 93 eventi composti di morte CV ed ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nel tasso di mortalità per tutte le cause tra pazienti con uptake cardiaco di grado 1 rispetto a quelli con uptake di grado 2 o 3; tuttavia, rispetto ai pazienti con uptake di grado 1, i pazienti con uptake di grado 2 o 3 hanno mostrato un rischio significativamente maggiore di mortalità CV (HR 5,30; P < 0.001) e dell’endpoint composito di mortalità CV ed ospedalizzazione per scompenso cardiaco (HR 5,80; P < 0.001) ed un rischio significativamente inferiore di mortalità non-CV (HR 0,46; P = 0.01).

Anche per quanto concerne la progressione della malattia in generale la prognosi è risultata più favorevole nei soggetti con uptake di grado 1. Più nello specifico a 3 anni, i pazienti con uptake di grado 2 o 3 hanno presentato, rispetto ai pazienti con uptake di grado 1, una più alta incidenza di diagnosi di scompenso cardiaco (54,3% vs 23,1%), un maggiore inizio di diuretici e di progressione dell’NT-proBNP (35,0% vs 12,4%), un tasso più elevato di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (8,7% vs 0%) e per causa CV (20,0% vs 4,3%).

Porcari e colla hanno quindi concluso che questo studio rappresenta innanzitutto la coorte più numerosa di pazienti con infiltrazione cardiaca amiloide ATTR asintomatica ed i risultati hanno chiaramente dimostrato come i pazienti con uptake miocardico di grado 2 o 3 hanno presentato anomalie cardiache funzionali e strutturali cardiache più pronunciate ed una prognosi peggiore, con un rischio di morte cardiovascolare di circa 5 volte superiore rispetto ai pazienti con uptake  di grado 1 ed in generale una maggiore tendenza alla progressione della cardiopatia, con un maggior sviluppo di sintomi e segni di insufficienza cardiaca, di inizio di terapia diuretica, di progressione dell’NT-proBNP e di ospedalizzazioni per causa cardiovascolare.

Come giustamente hanno sottolineato gli autori questi risultati presentano importanti implicazioni per la pratica clinica. Il tasso ridotto di eventi CV e la predominanza di morte non-CV nei pazienti asintomatici con uptake di grado 1, che probabilmente non è modificabile da trattamenti modificanti la malattia, supporterebbe la decisione di non trattare i pazienti con tale fenotipo. Al contrario, i pazienti con captazione cardiaca di grado 2 o 3, nonostante l’assenza di sintomi di insufficienza cardiaca, presentano anomalie strutturali e funzionali cardiache con alterazione dei biomarcatori e un aumento del rischio di progressione della malattia che potrebbero giustificare l’inizio più precoce dei trattamenti. Le attuali linee guida europee raccomandano il trattamento con tafamidis nei pazienti con ATTR-CM e diagnosi di insufficienza cardiaca per ridurre i sintomi, le ospedalizzazioni cardiovascolari e la mortalità [7]. I risultati dello studio di Porcari e coll., per quanto da confermare in studi più ampi e randomizzati, potrebbero suggerire l’estensione del trattamento ad uno stadio più inziale della patologia proprio per ritardarne l’esordio clinico e rallentarne la progressione.

Bibliografia di riferimento

  1. Porcari A, Fontana M, Gillmore JD. Transthyretin cardiac amyloidosis. Cardiovasc Res. 2023;118(18): 3517-3535
  2. Ioannou A, Patel RK, Razvi Y, et al. Impact of earlier diagnosis in cardiac ATTR amyloidosis over the course of 20 years. Circulation. 2022;146(22):1657-1670
  3. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al; ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007-1016.
  4. Gillmore JD, Judge DP, Cappelli F, et al; ATTRIBUTE-CM Investigators. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390(2):132-142
  5. Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, et al; HELIOS-B Trial Investigators. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. N Engl J Med. Published online August 30, 2024.
  6. Porcari A, Razvi Y, Cappelli F, et al. Clinical Phenotype and Prognosis of Asymptomatic Patients With Transthyretin Cardiac Amyloid Infiltration. JAMA Cardiol. 2025 Jan 22. doi: 10.1001/jamacardio.2024.5221. Online ahead of print.
  7. McDonagh TA,Metra M, Adamo M, et al; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726.