Nel corso della prima giornata del Congresso Europeo di Cardiologia 2023 ad Amsterdam sono stati presentati per la prima volta i risultati di un trial randomizzato, controllato in doppio cieco, molto interessante e innovativo, lo STEP-HFpEF.
Lo studio ha valutato in 529 pazienti obesi (BMI ≥30 kg/m2) con scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata (HFpEF) l’efficacia e la sicurezza di semaglutide una volta alla settimana, alla dose di 2.4 mg vs placebo, per 52 settimane. La storia di diabete è stato un criterio di esclusione dallo studio.
I criteri di inclusione per la definizione di HFpEF sono stati molto stringenti, ossia: FE ≥45%, classe NYHA II – IV, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) – Clinical Summary Score (CSS) <90 punti (il punteggio va da 0 a 100 e valori più elevati indicano minore gravità dei sintomi e minore limitazione funzionale), six-minute walking distance (6-MWD) di almeno 100m e almeno una condizione clinica tra: elevate pressioni di riempimento (misurate invasivamente), elevati livelli di NT-proBNP + riscontro ecocardiografico di anomalie cardiache strutturali, recente ospedalizzazione per scompenso cardiaco + concomitante uso di diuretici e/o riscontro ecocardiografico di anomalie strutturali cardiache.
L’end-point primario è stato duplice, ossia: la variazione di KCCQ-CSS e la variazione del peso corporeo rispetto al basale.
Gli end-point secondari confirmatori sono stati:
1) la variazione di 6MWD a 52 settimane;
2) un end-point composito gerarchico di morte per tutte le cause a 57 settimane, episodi di scompenso cardiaco acuto a 57 settimane e variazioni di KCCQ-CSS e 6MWD rispetto al basale a 52 settimane;
3) la variazione a 52 settimane della proteina C-reattiva (CRP), rispetto al basale.
Tra le caratteristiche della popolazione studiata merita di essere sottolineata l’alta rappresentanza del genere femminile (56%), nonché l’elevata percentuale di pazienti con fibrillazione atriale (52%), con classe NYHA III-IV (34%), BMI>35 (66%) e FE>50% (84%).
I risultati dello studio hanno documentato nel braccio semaglutide a 52 settimane, rispetto al braccio placebo, un aumento significativo del KCCQ-CSS [estimated difference (95% CI) 7.8 (4.8 – 10.9) punti; p<0.001] in associazione ad una riduzione significativa del peso corporeo [estimated difference (95% CI) -10,7% (-11.9% – -9.4%); p<0.001]. Anche la 6MWD è migliorata significativamente rispetto al braccio placebo [estimated difference (95% CI) 20.3m (8.6 – 32.1); p<0.001]. Nell’analisi dell’endpoint composito gerarchico, semaglutide ha ottenuto più successi rispetto al placebo [win ratio (95% CI) 1.72 (1.37 – 2.15); p<0.001]. Infine, il trattamento con semaglutide è risultato associato ad una riduzione significativa della CRP. Per quanto riguarda la sicurezza, l’incidenza di eventi avversi è risultata significativamente inferiore nel braccio semaglutide.
Considerazioni
I risultati dello studio STEP-HFpEF rappresentano una delle novità più importanti presentate nel Congresso Europeo di Cardiologia appena conclusosi.
I risultati aprono a nuove opzioni terapeutiche in uno dei fenotipi meno studiati nell’ambito dei pazienti con HFpEF, ossia i pazienti con obesità.
L’efficacia nella riduzione del peso dei pazienti è un risultato atteso dello studio in considerazione del meccanismo d’azione della semaglutide che aumenta la sensibilità all’insulina, inibisce la produzione di glucagone e aumenta il senso di sazietà.
Impressionante è invece il miglioramento dei sintomi e della qualità di vita dei pazienti, indicato da un miglioramento del KCCQ-CSS di 8 punti in più rispetto al placebo. Come sottolineano gli autori nella discussione del lavoro, tale miglioramento assume ancora più rilevanza clinica se considerato rispetto a quello, compreso tra 0.5 e 2.3 punti, osservato con sacubitril-valsartan, SGLT2-i e spironolattone nei trial su pazienti con HFpEF. Inoltre, la rilevanza clinica del miglioramento dei sintomi nei pazienti con HF è sottolineata dagli stessi pazienti per i quali la qualità di vita appare ugualmente (se non più) importante della durata della vita. In effetti anche la FDA si è espressa a supporto dell’approvazione di farmaci per lo scompenso cardiaco anche solo sulla base del miglioramento dei sintomi.
Lo studio inoltre è interessante perché apre a delle speculazioni su quali possano essere i meccanismi responsabili del beneficio clinico della semaglutide, meccanismi che vanno sicuramente al di là della semplice perdita di peso dei pazienti. Intrigante è la documentata riduzione della PCR, che suggerisce che un effetto inibitorio sull’ environment pro-infiammatorio alimentato dal grasso viscerale. Analogamente la riduzione nei livelli di NT-proBNP suggerisce che la semaglutide abbia anche effetti emodinamici positivi.
Ovviamente lo studio è limitato dal numero ridotto di pazienti arruolati che non ha permesso di valutare end-point clinici primari hard per mancanza di potere statistico. Tuttavia, gli effetti positivi evidenziati dai GLP-1RA nei pazienti, senza HF, ma ad alto rischio cardiovascolare (2) rappresentano un backgroup molto robusto e promettente. E’ pertanto plausibile ed auspicabile che studi con end-point hard verranno condotti nel prossimo futuro.
Bibliografia:
1. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, Butler J, Rasmussen S, Davies M, Hovingh GK, Kitzman DW, Lindegaard ML, Møller DV, Shah SJ, Treppendahl MB, Verma S, Abhayaratna W, Ahmed FZ, Chopra V, Ezekowitz J, Fu M, Ito H, Lelonek M, Melenovsky V, Merkely B, Núñez J, Perna E, Schou M, Senni M, Sharma K, Van der Meer P, von Lewinski D, Wolf D, Petrie MC; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023 Aug 25.
2. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, Docherty KF, Sattar N, Preiss D, Køber L, Petrie MC, McMurray JJV. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:776-785