Uno degli studi più interessanti presentati nel corso dell’ultimo congresso della Società Europea di cardiologia è il trial HELIOS-B contestualmente pubblicato su New England Journal of Medicine (1). Lo studio ha valutato l’efficacia e la sicurezza di vutrisiran, un nuovo agente terapeutico che agisce con un meccanismo di RNA-interference (RNAi), nel trattamento dell’ amiloidosi cardiaca da transitiretina (ATTR-CM).
A differenza del tafamidis (unico farmaco attualmente approvato nell’ATTR-CM) che agisce stabilizzando il tetramero della transtiretina (TTR), l’RNA il vutrisiran inibisce la sintesi epatica della TTR.
Lo studio HELIOS-B ha arruolato 655 pazienti con ATTR-CM, sia wild-type che ereditaria, che sono stati randomizzati 1:1 a vutrisiran ( 25 mg, somministrato per via sottocutanea ogni 12 settimane) o a placebo, per un massimo di 36 mesi. Il 40% dei pazienti (sia nel gruppo trattamento che nel gruppo placebo) al basale era già in terapia con tafamidis. Durante il follow-up, un ulteriore 20% di pazienti nei due gruppi ha iniziato anche tafamidis, sulla base delle indicazioni del medico che aveva in cura il paziente.
L’end-point primario dello studio è stato un composito di mortalità per tutte le cause ed eventi cardiovascolari ricorrenti a 36 mesi. Gli end-point secondari sono stati la mortalità per tutte le cause a 42 mesi, la distanza percorsa al 6-minute-walking test (6-MWT) e la qualità di vita valutata tramite il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) a 30 mesi, oltre che l’andamento della classe funzionale NYHA .
Il vutrisiran ha significativamente ridotto il rischio di morte e di eventi cardiovascolari ricorrenti rispetto al placebo, con un hazard ratio (HR) di 0,72 nella popolazione generale (95%IC 0,56-0,93, P=0.01) e di 0,67 (95% IC 0,49-0,93; P=00.02) nella sottopopolazione in monoterapia (senza trattamento concomitante con tafamidis). Anche la morte per tutte le cause è risultata significativamente ridotta nel gruppo trattato con vutrisiran rispetto al placebo (OR 0.65, 95%IC 0,46-0,90; P=0.01).
In termini di capacità funzionale, i pazienti trattati con vutrisiran hanno mostrato un minor declino della performance nel 6-MWT (+ 26 metri rispetto a placebo) e della qualità di vita, con una differenza media al KCCQ di 5,8 punti rispetto al placebo. Inoltre, una maggiore percentuale (68%vs 61% , P=0.02) di pazienti trattati con vutrisiran presentava miglioramento/stabilità della classe NYHA. Infine, vutrisiran ha dimostrato nello studio un ottimo profilo di sicurezza: il farmaco è risultato ben tollerato, con un numero di eventi avversi simile al placebo.
Considerazioni. I dati positivi del trial HELIOS-B rappresentano un’importante novità nel trattamento dell’ATTR-CM e appaiono molto rilevanti per diversi motivi.
Innanzitutto, aprono la strada al trattamento con vutrisiran non solo nei pazienti con neuropatia da transtiretina (per cui il farmaco è già approvato), ma anche nei pazienti con cardiomiopatia da transtiretina, ampliando le opzioni terapeutiche al momento limitate in questa popolazione.
Inoltre, i risultati positivi non solo nella popolazione in monoterapia ma anche nella popolazione totale (di cui circa il 40% assumeva tafamidis già al basale e il 20% lo iniziava nel follow-up), suggeriscono che un approccio combinato di attacco in più fasi della fisiopatologia dell’amiloidosi da TTR (sintesi e dissoluzione del tetramero) può essere percorribile e auspicabile nel trattamento di questi pazienti.
Ancora, nello studio l’efficacia del vutrisiran sull’end-point primario si manifestava molto più precocemente rispetto a quanto avvenuto nello studio ATTR-ACT con tafamidis: 6 mesi vs 18 mesi (2). Ciò è probabilmente dovuto al fatto che nello studio sono stati inclusi pazienti in una fase meno avanzata della cardiomiopatia, quindi con maggiore possibilità di beneficiare della terapia . Infatti, i pazienti dello studio HELIOS-B erano meno frequentemente in classe NYHA III e avevano valori di peptidi natriuretici inferiori rispetto ai pazienti inclusi nello studio ATTR-ACT (2).
In conclusione, i dati del trial HELIOS-B rappresentano una conferma postuma dell’importante insegnamento che ci ha lasciato, un grande esperto di amiloidosi cardiaca, quale era il prof. Claudio Rapezzi, ossia: sospettare, cercare e trattare precocemente l’ATTR-CM è indispensabile per migliorare la prognosi di questi pazienti.
REFERENCES:
- Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, et al; HELIOS-B Trial Investigators. Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 Aug 30. doi: 10.1056/NEJMoa2409134.
- Maurer MS, Schwartz JH, Gundapa- neni B, et al. Tafamidis treatment for pa- tients with transthyretin amyloid cardio- myopathy. N Engl J Med 2018;379:1007-16.