Stazi: I dati clinici sull’impiego degli acidi grassi omega tre, farmaci notoriamente efficaci nella riduzione della trigliceridemia, non sono stati completamente convincenti.  Per l’icosapent etile, un acido eicosapentenoico purificato, le cose sono diverse?

Prati: L’argomento è di grande attualità. Ne ha recentemente parlato il professor Borghi nell’ultima edizione di Conoscere e Curare il Cuore.  In effetti l’impiego di miscele di acido eicosapentenoico (EPA) ed acido decosaeinoico (DHA) nel rapporto di uno a due od uno a tre ha lasciato qualche dubbio clinico. Lo studio GISSI prevenzione, infatti, indicava un chiaro vantaggio nella riduzione dell’endpoint composito primario di morte, infarto od ictus con l’impiego degli omega tre ma negli studi ASCEND, VITAL e STRENGTH, invece, tale impiego non diminuiva in modo significativo gli eventi cardiovascolari.

Stazi: Perché l’icosapent etile dovrebbe invece presentare una maggiore efficacia clinica?

Prati: Si tratta di un acido grasso purificato in grado di migliorare la funzione endoteliale e la biodisponibilità di ossido nitrico, con conseguente riduzione dello stress ossidativo. Inoltre, interferendo con i  meccanismi di adesione delle piastrine, esercita anche un’azione antinfiammatoria e antiaggregante.

Stazi: Si è parlato molto dello studio REDUCE-IT dal quale è emerso in modo chiaro il beneficio clinico derivante dall’impiego dell’icosapent etile. Ricordiamone le conclusioni

Prati: Il lavoro non più recentissimo, pubblicato sul New England Journal of medicine nel 2019 ha dimostrato che l’icosapent etile riduce a 5 anni un endpoint composito comprensivo di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, angina instabile e rivascolarizzazione coronarica. Rammentiamo come lo studio, multicentrico, prospettico, randomizzato ed in doppio cieco, avesse arruolato oltre 8.000 pazienti con ipertrigliceridemia e malattia cardiovascolare oppure affetti da diabete mellito con almeno un secondo fattore di rischio cardiovascolare ed in trattamento con statine. Il dato è molto interessante considerando che la riduzione dell’endpoint primario è stata del 5% in termini assoluti (22% contro 17,2%)  e con una HR di 0,75 , p<  0,001. Il number needed to treat era di soli 21 pazienti e (dato di indubbio interesse) il farmaco era capace di ridurre anche gli eventi hard quali l’infarto miocardico non fatale e la morte per tutte le cause.

Stazi: Per tutti i farmaci ipolipemizzanti efficaci clinicamente si è dimostrato un beneficio in termini di regressione dell’aterosclerosi coronarica. Possiamo dire lo stesso anche per l’icosapent etile ?

Prati: Possiamo dire di sì anche se in realtà non possediamo uno studio condotto in modo randomizzato e su grossi numeri con la tecnica IVUS oppure OCT. Disponiamo tuttavia di una serie di evidenze offerte da studi seriati e condotti con metodiche differenti che conducono alla stessa conclusione, ovvero che l’impiego di icosapent etile modifica in senso positivo l’aterosclerosi coronarica.

Lo studio EVAPORATE, pubblicato di recente, ha dimostrato che l’impiego di acido eicosapentenoico al dosaggio di quattro grammi in aggiunta alla statina modifica l’aterosclerosi coronarica. In questo studio seriato condotto con TAC coronarica si è notata infatti una riduzione dell’attenuation plaque volume, ad indicare una stabilizzazione dell’aterosclerosi coronarica.

Anche gli studi con imaging intracoronarico sono andati nella stessa direzione. Ad esempio lo studio di Nishio et al effettuato con OCT  ha dimostrato l’efficacia dell’impiego di acido eicosapentenoico 1800 mg più rosuvastatina, rispetto alla sola rosuvastatina, nel modificare l’aterosclerosi coronarica. A distanza di 9 mesi i pazienti trattati con acido eicosapentenoico presentavano, infatti, un ispessimento significativo della capsula fibrosa ed una minore componente infiammatoria,  definita dalla presenza di macrofagi. Anche nello studio CHERRY, condotto con IVUS, si dimostrava la riduzione del volume dell’aterosclerosi nei pazienti trattati con statina più acido eicosapentenoico rispetto al sottogruppo in solo trattamento con statina. Il volume della placca si riduceva dell’otto percento nel gruppo con sola statina e del 10,5% nel gruppo trattato anche con acido eicosapentenoico.

Stazi: Questi studi ci spiegano come l’acido eicosapentenoico purificato eserciti un effetto positivo nel ridurre gli eventi cardiovascolari. Che idea ti sei fatta ?

Prati: Sembra abbastanza chiaro che anche l’acido eicosapentenoico possa far regredire l’aterosclerosi analogamente alle statine potenti o all’impiego degli inibitori PCSK9. Ci si può però chiedere in quale modo,  visto che questi farmaci non riducono in modo importante i valori di colesterolemia LDL. Bisogna però ricordare che l’azione antinfiammatoria ed antiossidante può già di per se avere un ruolo nel frenare l’aterosclerosi. E inoltre di interesse il fatto che l’acido eicosapentenoico (come dimostrato in passato dallo studio ANCHOR)  sia in grado di ridurre fino al 30% il tasso delle lipoproteine remnant, che , ricordiamo, sono ad azione fortemente aterogena.

Stazi: L’effetto clinico e con esso di stabilizzazione dell’aterosclerosi non sembra pertanto procedere per un meccanismo di abbassamento della trigliceridemia.

Prati: In effetti le evidenze accumulate fino ad ora fanno comprendere che l’icosapent etile ha un effetto terapeutico additivo rispetto ai farmaci ipocolesterolemizzanti. Probabilmente c’è però ancora da lavorare per comprendere meglio i meccanismi che legano i livelli di trigliceridi alla prognosi ed in generale all’aterosclerosi.