I meccanismi patogenetici della Sindrome di Brugada (SdB) sono ancora poco conosciuti e controversi. Quando 30 anni fa la sindrome è stata descritta per la prima volta (1), è stata etichettata come una channellopatia, geneticamente determinata, con cuore strutturalmente normale. Tuttavia, negli anni successivi alcune evidenze hanno documentato la presenza di alterazioni strutturali come infiltrazione (2) adiposa (simile alla displasia aritmogena del ventricolo destro), infiammazione (3,4) e fibrosi interstiziale (5). Queste alterazioni potrebbero avere delle implicazioni prognostiche in quanto possono costituire degli elementi di vulnerabilità aggiuntiva rispetto alla sola alterazione delle correnti del sodio e aumentare il rischio aritmico di questi pazienti.

Un ulteriore contributo alla comprensione dei meccanismi patogenetici della SdR è fornito dal lavoro di Miles C e coll, recentemente pubblicato su JACC (6).

Gli autori hanno analizzato i cuori di 28 soggetti deceduti per morte cardiaca improvvisa di cui 6 con diagnosi ante-mortem di SdB, 18 con familiarità per morte improvvisa da SdB e 4 con diagnosi di SdB basata su test genetico (presenza di mutazioni patologiche/probabilmente patologiche del gene SCN5A). Come controlli sono stato utilizzati i cuori di soggetti morti improvvisamente per traumi non cardiaci e tossicità da oppioidi. L’estensione delle alterazioni strutturali a livello endocardico, epicardico e totale è stata valutata con un software automatico digitale (Visiopharm A/S) in grado di quantificare le diverse componenti tissutali.  I prelievi di tessuto sono stati effettuati in 6 zone differenti, ossia il tratto di efflusso del ventricolo destro (TEVDx), la parete libera del VDx, il setto anteriore e inferiore, la parete anteriore e posteriore del ventricolo sinistro.

L’analisi morfometrica quantitativa automatica ha dimostrato che, nei deceduti con SdB, nonostante la normalità dell’analisi istologica tradizionale, era presente un grado di fibrosi maggiore in tutte le sedi analizzate rispetto ai controlli (ratio 1.45; 95%IC: 1.22-1.71, P<0.001).  La più alta percentuale di fibrosi era osservata nei campioni tissutali prelevati a livello epicardico del TEVdx (24%). I soggetti con SdB ante-mortem presentavano il maggior grado di fibrosi (ratio 1.66; 95%IC: 1.25-2.20, P<0.001), seguiti dai soggetti con familiarità per SdB (ratio 1.42; 95%IC: 1.17-1.71, P<0.001). Per contro, nei pazienti con sola evidenza genetica di mutazioni patologiche/probabilmente patologiche del gene SCN5A non è stato osservato un grado di fibrosi maggiore rispetto ai controlli.

L’analisi morfometrica non ha invece evidenziato differenze relative alla presenza di infiammazione o infiltrazione adiposa tra i deceduti per SdB e i controlli.

Considerazioni.

Lo studio di Miles C e coll appare rilevante ai fini della comprensione dei meccanismi fisiopatologici della SdB in quanto conferma ed amplia, con la più numerosa coorte a oggi riportata di pazienti con SdB deceduti per morte improvvisa, le precedenti osservazioni a favore di un substrato organico, in questo caso fibrotico, della sindrome.  Tale substrato potrebbe avere un ruolo nel modulare l’induzione di aritmie in un setting elettrico, geneticamente determinato, di ridotta corrente di sodio. Infatti, in un precedente lavoro di Pieroni e coll (4) era stato evidenziato come, in pazienti con SdB, la presenza di bassi voltaggi bipolari al mapping elettroanatomico si associava alla presenza di infiltrati infiammatori alla biopsia mapping-guidata, con un aumento di 3 volte dell’inducibilità di aritmie allo studio elettrofisiologico nei pazienti con infiammazione rispetto ai pazienti senza infiammazione. Nello studio di Miles C e coll non sono stati individuati segni di infiammazione, tuttavia la fibrosi potrebbe rappresentare una fase evolutiva, più tardiva, di un processo infiammatorio pregresso, determinante, in maniera analoga, un’aumentata vulnerabilità aritmica.

Un aspetto interessante dello studio di Miles C e coll è rappresentato dalla dimostrazione di aree di fibrosi anche a livello del ventricolo sinistro, indicando una possibile più diffusa estensione delle alterazioni elettriche della SdB con la presenza di ulteriori circuiti di rientro anche al di fuori del Vdx.

L’identificazione della fibrosi si configura quindi come un possibile target per la stratificazione in vivo del rischio aritmico nel paziente con sospetto o diagnosi certa di SdB. Purtroppo, il delayed-enhancement alla RMN cardiaca, benchè utile nella quantificazione della fibrosi miocardica, ha dimostrato una scarsa sensibilità nell’identificazione della fibrosi interstiziale, tipica di questi paziente. Le nuove metodiche di T1-mapping e di quantificazione del volume extracellulare potrebbero essere più accurate in questo setting e pertanto studi dedicati sono fortemente auspicabili.

Un dato sorprendente dello studio di Miles C e coll è quello riguardo l’assenza di una differente estensione della fibrosi nel gruppo dei soggetti con diagnosi di SdB basata solo sull’identificazione di varianti patologiche del gene SCN5A, rispetto ai controlli. Gli autori attribuiscono tale risultato sia all’esiguità del gruppo (4 soggetti) che agli effetti pleiotropici, ancora ampiamente sconosciuti, delle mutazioni del gene SCN5A. Ciò indica come, nonostante questo studio abbia aggiunto un altro tassello importante, il puzzle della SdB sia ancora incompleto.

REFERENCES

1. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol. 1992; 20: 1391-96
2. Corrado D, Nava A, Buja G, et al. Familial cardiomyopathy underlies syndrome of right bundle branch block, ST segment elevation and sudden death. J Am Coll Cardiol. 1996;27:443-48
3. Frustaci A, Priori SG, Pieroni M, et al. Cardiac histological substrate in patients with clinical phenotype of Brugada syndrome. Circulation. 2005;112:3680-87
4. Pieroni M, Notarstefano P, Oliva A, et al. Electroanatomic and Pathologic Right Ventricular Outflow Tract Abnormalities in Patients With Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2018;72:2747-57
5. Nademanee K, Raju H, de Noronha SV, et al. Fibrosis, Connexin-43, and Conduction Abnormalities in the Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1976-86.
6. Miles C, Asimaki A, Ster IC, et al. Biventricular Myocardial Fibrosis and Sudden Death in Patients With Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2021;78:1511-21