La congestione sicuramente gioca un ruolo fondamentale negli episodi di riacutizzazione di scompenso cardiaco e nelle conseguenti ospedalizzazioni, inoltre la congestione residua al momento della dimissione si è dimostrata un fattore predittivo negativo, in quanto associata con un outcome peggiore soprattutto in termini di reospedalizzazioni più precoci [1]. Sicuramente i diuretici rappresentano i farmaci di prima scelta per il trattamento di questa condizione, tuttavia nel paziente con storia di scompenso il fenomeno della resistenza a tali farmaci, la presenza di insufficienza renale e le alterazioni elettrolitiche possono ostacolarne l’uso [2].

Sappiamo come negli ultimi anni gli SGLT2 (Sodium–glucose cotransporter 2) abbiano drasticamente cambiato la storia naturale dello scompenso cardiaco ed il loro impiego è ampiamente raccomandato dalle linee guida in tale setting [3]. Nonostante il meccanismo fisiopatologico mediante cui questa categoria esplichi la propria azione positiva non sia stato ancora pienamente compreso, è ormai acclarato che la loro azione diuretica e natriuretica possa sicuramente coadiuvare la risposta ai diuretici tradizionali e pertanto potrebbero contribuire alla decongestione nel paziente con scompenso cardiaco acuto. E’ stato proprio questo il presupposto di una sottonalisi dello studio EMPULSE (EMPagliflozin in patients hospitalized with acUte heart faiLure who have been StabilizEd) recentemente pubblicato sull’European Heart Journal [4].

L’EMPULSE è uno studio multicentrico, randomizzato vs placebo ed in doppio cieco, disegnato per valutare il beneficio clinico, la sicurezza e la tollerabilità di empaglifozin al dosaggio di 10 mg somministrata precocemente nei pazienti ospedalizzati per scompenso cardiaco acuto [5-6]. I principali criteri di inclusione sono stati: diagnosi di scompenso cardiaco e trattamento con una dose di almeno 40 mg di furosemide ev o equivalente; i pazienti dovevano inoltre riferire dispnea (da sforzo o a riposo) ed almeno due dei seguenti quattro segni: congestione alla radiografia del torace, rantoli all’auscultazione polmonare, edema clinicamente rilevante, elevata pressione venosa giugulare. I principali criteri di esclusione sono stati: embolia polmonare, infarto miocardico acuto, accidenti cerebrovascolari acuti, diabete mellito, trattamento con SGLT1 o SGLT2 nei 90 giorni precedenti alla randomizzazione, eGFR < 20mL/min/1.73m² e trattamento dialitico. I pazienti sono stati randomizzati (tra le 24 ora ed il quinto giorno dal ricovero) dopo una iniziale stabilizzazione che prevedeva: una pressione arteriosa sistolica > 100 mmHg, assenza di incremento della dose di diuretico e di vasodilatatori intravenosi nelle sei ore antecedenti alla randomizzazione, assenza di terapia con inotropi nelle 24 ore antecedenti alla randomizzazione. L’endpoint primario dello studio è stato il beneficio clinico netto che ha incluso diverse componenti: il tempo alla morte per tutte le cause ed al primo nuovo evento di scompenso cardiaco, il numero totale degli eventi di scompenso (incluse le reospedalizzazioni, le visite urgenti e le visite non programmate per nuovi sintomi di scompenso), una differenza ≥ 5 punti nel KCCQ-TSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire total symptom score) valutato a 90 giorni (laddove un aumento nello score rappresenta un miglioramento della qualità di vita del paziente, mentre una riduzione un peggioramento). I risultati del trial principali hanno dimostrato a 90 giorni un beneficio clinico netto a favore di empaglifozin [6].

In questa sottoanalisi sono stati considerati in modo specifico gli endpoint relativi alla decongestione: perdita di peso, perdita di peso in relazione alla concentrazione giornaliera di diuretico, riduzione dell’NT-proBNP, emoconcentrazione e score di congestione clinica (definito dall’assegnazione di un punteggio variabile tra 0 e 3 a tre differenti segni/sintomi: dispnea, ortopnea ed astenia).

Lo studio ha arruolato un totale di 530 pazienti, 265 in ciascun braccio di trattamento, con un’età media di 71 anni, una frazione d’eiezione del 32% ed un valore di NT-proBNP all’ingresso di 3242 pg/mL. I due gruppi sono risultati ben bilanciati nelle principali caratteristiche cliniche, demografiche e nella tempistica della randomizzazione (in media 3 giorni dall’ammissione). Al basale il peso corporeo non differiva tra le due sottopopolazioni, al 15° giorno i soggetti trattati con empaglifozin hanno dimostrato una riduzione ponderale significativa rispetto al placebo (P< 0.0001); tale risultato si manteneva significativo a 30 (P= 0.0007) ed a 90 giorni (P= 0.0137). Anche la riduzione ponderale, in relazione alla concentrazione di diuretico, è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con SGLT2 inibitori a 15, 30 e 90 giorni. Parallelamente è stata documentata una diminuzione significativa dei valori di NT-proBNP nel braccio glifozina rispetto al placebo (P=0.010). Inoltre, sia i valori di ematocrito, sia lo score di congestione clinica che non differivano tra i due gruppi al basale, sono significativamente migliorati nel gruppo empaglifozin, tale differenza già si manifestava al 15° giorno di trattamento e si manteneva nei successivi tre mesi [4].

Gli autori del trial hanno quindi concluso che il trattamento precoce con empaglifozin nei pazienti ospedalizzati per scompenso cardiaco acuto è in grado di ridurre efficacemente la congestione, tale riduzione è precoce e si mantiene in modo sostenuto nei tre mesi successivi. Tale risultato è sicuramente molto incoraggiante, lo studio, pur presentando il limite della ridotta numerosità del campione, presenta alcuni punti di forza, in primis il fatto che sono stati presi in considerazione diversi parametri per la valutazione della congestione che hanno dato tutti risultati univoci e concordi sull’efficacia del farmaco. In modo particolare, il fatto che sia stata valutata anche la riduzione ponderale in relazione alla terapia diuretica in atto, suggerisce il fatto che sicuramente in questo setting le glifozine possano esercitare un effetto diuretico aggiuntivo che potrebbe aiutare a superare quel fenomeno della resistenza ai diuretici che spesso si manifesta nei pazienti con scompenso cardiaco cronico e che alimenta un circolo vizioso con l’insufficienza renale e ce ne limita il trattamento. Alla luce di tali risultati, pertanto, si potrebbe suggerire la l’introduzione precoce degli SGLT2 inibitori nel paziente ancora congesto ed in trattamento diuretico endovena.

Bibliografia

1. Boorsma EM, ter Maaten JM, Damman K, Dinh W, Gustafsson F, Goldsmith S, et al. Congestion in heart failure: a contemporary look at physiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Cardiol 2020;17:641–655.
2. Mullens W, Damman K, Harjola VPP, Mebazaa A, Brunner-La Rocca HPP, Martens P, et al. The use of diuretics in heart failure with congestion—a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2019;21:137–155.
3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42:3599–3726.
4. Biegus J, Voors AA, Collins SP, Kosiborod MN, Teerlink JR, Angermann CE, Tromp J, Ferreira JP, Nassif ME, Psotka MA, Brueckmann M, Salsali A, Blatchford JP, Ponikowski P.Impact of empagliflozin on decongestion in acute heart failure: the EMPULSE trial. Eur Heart J. 2022 Oct 18:ehac530. doi: 10.1093/eurheartj/ehac530. Online ahead of print
5. Tromp J, Ponikowski P, Salsali A, Angermann CE, Biegus J, Blatchford J, et al. Sodium–glucose co-transporter 2 inhibition in patients hospitalized for acute decompensated heart failure: rationale for and design of the EMPULSE trial. Eur J Heart Fail 2021;23:826–834.
6. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, Collins SP, Kosiborod M, Biegus J, Ferreira JP, Nassif ME, Psotka MA, Tromp J, Borleffs CJW, Ma C, Comin-Colet J, Fu M, Janssens SP, Kiss RG, Mentz RJ, Sakata Y, Schirmer H, Schou M, Schulze PC, Spinarova L, Volterrani M, Wranicz JK, Zeymer U, Zieroth S, Brueckmann M, Blatchford JP, Salsali A, Ponikowski P. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med. 2022;28(3):568-574