ACORAMIDIS, un nuovo stabilizzatore della transtiretina, si è dimostrato efficace e sicuro nel trattamento della cardiomiopatia da amiloidosi da transtiretina sia wild type che variante sull’end point gerarchico composito morte per tutte le cause, ospedalizzazione per cause cardiovascolari, modifica del NT-pro-BNP e della 6MWD dal basale rispetto a placebo.
Questi i risultati del trial ATTRibute-CM presentati nella HOT line Session dell’ultimo congresso Europeo di Cardiologia e pubblicati da Gillmore e coll sull’ultimo numero del NEJM.
La cardiomiopatia amiloide da transtiretina CA-TTR è caratterizzata dal deposito di transtiretina monomerica (TTR) mal ripiegata nel cuore. Acoramidis è uno stabilizzatore della TTR ad alta affinità che agisce inibendo la dissociazione della TTR tetramerica con una conseguente stabilizzazione superiore al 90% nell’intervallo di dosaggio misurato ex vivo sia nella forma di TTR wild type (wt) che variante.
Lo studio internazionale, di fase 3, in doppio cieco, ha arruolato 632 pazienti con CA-TTR sia wt che variante randomizzandoli con un rapporto 2:1 ad Acoramidis 800 mg/ bis die o placebo per 30 mesi.
Criteri di inclusione una diagnosi di CA-TTR fatta mediante biopsia o mediante scintigrafia ossea (scala Perugini uguale o superiore a 2) escludendo forme AL mediante immunofissazione e dosaggio delle catene leggere, più una precedente ospedalizzazione per scompenso cardiaco o la necessità di trattamento con diuretici per sovraccarico volemico.
Altri criteri di inclusione un 6MWT > 150 mt, un valore di NT-pro-BNP > 300 pg/ml ed uno spessore di parete del ventricolo sinistro uguale o superiore a 12 mm.
Criteri di esclusione una recente sindrome coronarica acuta e/o rivascolarizzazione coronarica, un recente stroke, valori di NT-pro-BNP severamente elevati (> 8500 pg/dl) o un GFR < 15 ml/min/1,73m2.
Era consentita una terapia open label di associazione con Tafamidis dopo i primi 12 mesi di studio.
Inoltre, i pazienti sono stati invitati a partecipare ad uno studio di estensione a lungo termine in aperto di acoramidis se avevano completato lo studio ATTRibute-CM di 30 mesi.
I pazienti sono stati stratificati in base ai valori di NT-pro-BNP (> o < a 3000 pg/ml) di eGFR (> o < a 45 ml/min/1,73m2) e all’età (> o < 78 aa); avevano una età media di 77 aa, per il 90% circa maschi e di razza bianca; circa il 90% aveva una CA-TTRwt e la quasi totalità era in classe funzionale NYHA 2 o 3.
L’endpoint primario, analizzato a 30 mesi, è stato un’analisi gerarchica con il metodo Finklestein-Schoenfeld di mortalità per tutte le cause, ospedalizzazione correlata al sistema cardiovascolare, NT-proBNP e 6MWD. Gli endpoint secondari includevano le componenti dell’endpoint primario, il punteggio KCCQ-OS e i livelli sierici di transtiretina.
L’analisi dell’endpoint primario gerarchico è risultata altamente significativa dal punto di vista statistico, con un win ratio pari a 1,8 (IC95%: 1,4 -2,2; p<0,0001).
A 30 mesi, il trattamento con acoramidis 800 mg bis die ha migliorato in modo statisticamente significativo l’endpoint composito di mortalità per tutte le cause, ospedalizzazione per cause CV, variazione dei livelli di NT-proBNP rispetto al basale e variazione rispetto al basale della distanza percorsa al test della deambulazione a 6 minuti rispetto al gruppo placebo.
L’effetto del trattamento è stato consistente e positivo in tutte le componenti dell’analisi dell’endpoint primario, compresa la riduzione numerica della mortalità per tutte le cause, con una riduzione del rischio assoluto (ARR) del 6,4%, una riduzione del rischio relativo (RRR) del 25% e un hazard ratio (HR) di 0,772 (IC95%: 0,542-1,102; p=0,15).
La frequenza cumulativa di ospedalizzazioni correlate al sistema cardiovascolare è stata ridotta di circa la metà nel braccio acoramidis, per un ARR di 0,226 ospedalizzazioni correlate al sistema cardiovascolare/anno e un RRR del 50,4% (IC95%:30,5% – 64,5%; p<0,0001).
La variazione dal basale dell’NT-proBNP è stata inferiore nel braccio acoramidis rispetto al braccio placebo al mese 30 (p<0,0001), mentre il declino della variazione, rispetto al basale, della distanza percorsa al test 6MWD è stato ridotto con una differenza quadratica media pari a 39,64 m al mese 30 a favore di acoramidis (IC95%: 21,07-58,22; p<0,0001).
L’analisi per sottogruppi ha dato risultati coerenti indipendentemente da età, GFR, livelli di NT-pro-BNP al basale e tipo di AC-TTR (wt o variante).
Nessuna differenza significativa in termini di eventi avversi con un minor numero di eventi avversi seri nel gruppo di trattamento.
Considerazioni
Allo stato attuale l’unica opzione terapeutica valida per la CA-TTR è rappresentata da Tafamidis in attesa dell’estensione all’indicazione al trattamento, ormai prossima, di patiziran e vutrisiran già utilizzati nelle forme di amiloidosi con neuropatia, con meccanismo di azione differente (RNA interference).
Lo studio di Gilmoore e coll ha dimostrato che acoramidis, ha il potenziale per essere una valida, efficace e sicura alternativa di trattamento rispetto a Tafamidis nei pazienti con CA-TTR, per i benefici clinici documentati, come risulta dall’analisi gerarchica primaria. L’effetto positivo del trattamento è stato coerente tra le componenti dell’endpoint primario, tra i principali sottogruppi clinici e tra i principali endpoint secondari. Acoramidis è stato più efficace nel preservare sia la capacità funzionale che la qualità della vita e ha aumentato i livelli di transtiretina circolante, rispetto al placebo.
I risultati sono incoraggianti e fanno ben sperare in un ampliamento delle opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento di questa malattia.
Dopo molti anni l’amiloidosi cardiaca da transiretina è passata dall’essere una condizione clinica orfana di terapia a condizione potenzialmente gestibile.
Bibliografia
- J.D. Gillmore, D.P. Judge, F. Cappelli et all for the ATTRibute-CM Investigators. Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2024;390:132-42. DOI: 10.1056/NEJMoa2305434
- Rapezzi C, Quarta CC, Riva L, et al. Transthyretin-related amyloidoses and the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol 2010;7:398-408.
- Advancing drug development in ATTR amyloidosis in an evolving treatment landscape. White Oak, MD: The Amyloidosis Forum, June 21, 2023 (video) (https:// amyloidosisforum.org/attr-drug development/).
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- Elliott P, Drachman BM, Gottlieb SS, et al. Long-term survival with tafamidis in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. Circ Heart Fail 2022;15(1): e008193.