Sebbene l’ictus cerebri maggiore venga quasi sempre percepito come una vera emergenza medica, la gravità del quadro clinico non sempre viene riconosciuta e trattata con tempestività quando l’ischemia cerebrale produce sintomi lievi o transitori come nel caso rispettivamente di ictus minori o di TIA (classificati in base National Institutes of Health Stroke Scale score ≤3 per gli ictus e con un ABCD Scale Score ≥ 4 per i TIA). Questo si verifica principalmente per un ritardo di accesso alle cure (per ritardo volontario dei pazienti o per l’allungamento dei tempi di soccorso o ancora per il sovraffollamento oramai cronico dei pronti soccorsi) ma anche, talvolta, per una tendenza da parte dei professionisti sanitari a sottovalutare l’importanza della rapidità di inizio dei trattamenti farmacologici pur sapendo che circa la metà del rischio a 3 mesi di recidive si verifica nelle prime 48 ore post evento. (1) Numerosi studi hanno altresì già dimostrato che in questo setting tale rischio è notevolmente ridotto se la terapia antiaggregante (in monoterapia con aspirina o in duplice terapia con aspirina e un P2Y12) viene iniziata entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi. (2-4) Ma data la presentazione spesso tardiva di questi casi esiste ancora un razionale ed un vantaggio per l’impiego della terapia antiaggregante oltre le ben studiate 24 ore? Da alcune sottoanalisi degli studi pocanzi citati sembrerebbe emergere una timida risposta affermativa ma è indubbio che studi randomizzati ad hoc mancano. Inoltre, per quanto tempo è ragionevole continuare tale regime terapeutico?

In quest’ottica è stato disegnato e condotto il trial multicentrico, randomizzato, a doppio cieco e placebo controllato INSPIRES che ha arruolato dal 17 settembre 2018 al 15 ottobre 2022 in oltre 220 ospedali distribuiti nel territorio cinese, 6100 pazienti (età compresa tra 35 e 80 anni) con ictus minore o TIA ad alto rischio (tra 24 e 72 ore dall’insorgenza dei sintomi) ad eziologia verosimilmente aterosclerotica che non siano stati sottoposti a trombolisi o trombectomia. (5) I soggetti sono stati randomizzati a Clopidogrel e Aspirina (n=3050, dose di carico di clopidogrel il primo giorno di 300 mg seguita da una dose di mantenimento di 75 mg dal giorno 2 al giorno 90, mentre per l’aspirina una dose da 100mg a 300 mg il primo giorno seguita dalla dose di mantenimento di 100 mg dal giorno 2 al giorno 21 e successivamente dal giorno 22 al 90 placebo) oppure Aspirina (n=3050, dose di carico da 100 a 300 mg il primo giorno seguito da una dose di mantenimento di 100 mg dal giorno 2 al giorno 90 e placebo). Naturalmente sono stati esclusi i pazienti che avevano ricevuto terapie trombolitiche o endovascolari prima dell’evento indice, terapie anticoagulanti o terapie antiaggreganti ad eccezione dell’aspirina e clopidogrel, pazienti con ictus o TIA di natura verosimilmente cardioembolica o di altra natura non aterosclerotica (dissezione aortica, vasculite), soggetti con storia di emorragia intracranica o in attesa di intervento chirurgico entro 90 giorni. L’endpoint primario di efficacia è stato ogni ictus (ischemico od emorragico) a 90 giorni mentre l’endpoint secondario di efficacia è stato un composito di eventi cardiovascolari a 90 giorni (ictus, TIA, infarto miocardico o morte per cause cardiovascolari). L’endpoint primario di sicurezza sono stati i sanguinamenti di grado moderato-severo a 90 giorni. Endpoint di sicurezza secondari sono stati eventi di tossicità epatica, morte per ogni causa, emorragie intracraniche, ogni emorragia, e altri eventi avversi a 90 giorni.

L’età media dei pazienti (pressoché tutti cinesi) è stata di 65 anni con il 36% circa di soggetti di sesso femminile. L’87% dei pazienti è stata arruolata tra 24 e 72 ore dopo l’insorgenza dei sintomi e solo il restante 13% entro le prime 24 ore. Circa 2/3 dell’intera coorte aveva infarti multipli, 1/4 aveva una sola area infartuale mentre 1/4 circa aveva un TIA. Circa 3/4 dei pazienti con ictus aveva uno score ≤ 3. L’endpoint primario di efficacia si è verificato in 222 soggetti (7.3%) nel braccio Clopidogrel+Aspirina e in 279 pazienti (9.2%) del braccio Aspirina (HR 0.79, 95% CI 0.66-0.94, p=0.008). Similmente l’endpoint secondario di efficacia si è verificato in 229 pazienti (7.5%) nel gruppo Clopidogrel+Aspirina e in 282 pazienti (9.3%) nel gruppo Aspirina (HR 0.80, 95% CI 0.67-0.96). Il rischio globale di ictus è stato del 6.8% nel gruppo Clopidogrel+Aspirina e del 9% nel gruppo Aspirina (HR 0.75, 95% CI 0.63-0.90) mentre il rischio di TIA è stato dello 0.7% nel gruppo Clopidogrel+Aspirina e dell’1.3% nel gruppo Aspirina (HR 0.54, 95% CI 0.32-0.91). Da notare che il rischio di ictus si riduce in maniera consistente all’aumentare delle ore trascorse prima dell’arruolamento in entrambe i gruppi (si passa da un rischio dell’11.5% e 13.4% nel sottogruppo arruolato entro le 24 ore dall’insorgenza dei sintomi ad un rischio del 7.6% e 8.9% nel sottogruppo arruolato tra le 24 e 48 ore ed infine ad un rischio del 5.8% e 8.2% nel sottogruppo tra le 48 e 72 ore rispettivamente per il gruppo Clopidogrel+Aspirina e solo Aspirina. Per quanto riguarda l’endpoint primario di sicurezza questo si è verificato in 27 pazienti (0.9%) nel braccio Clopidogrel+Aspirina e in 13 pazienti (0,4%) nel gruppo Aspirina (HR 2.08, 95% CI 1.07-4.04, p=0.03). Il rischio di sanguinamento è stato più alto nel gruppo Clopidogrel+Aspirina (3.1%) rispetto al gruppo solo Aspirina (2.1%) (HR, 1.50; 95% CI, 1.09 to 2.06). Eventi avversi si sono verificati in 650 pazienti (21.3%) nel gruppo Clopidogrel+Aspirina e in 648 pazienti (21.3%) nel gruppo Aspirina, mentre eventi avversi gravi si sono verificati in 107 pazienti (3.5%) e 89 pazienti (2.9%) rispettivamente.

Questo ampio trial ha dimostrato che i pazienti con ictus minore o TIA ad alto rischio ad eziologia verosimilmente aterosclerotica che hanno ricevuto una doppia terapia antiaggregante con Aspirina e Clopidogrel entro 72 ore dall’insorgenza dei sintomi hanno un rischio di recidiva a 90 giorni 2% più basso rispetto al trattamento con sola Aspirina. In altre parole, per prevenire un nuovo ictus occorre trattare 54 pazienti con doppia antiaggregazione rispetto alla sola Aspirina. Questo dato è significativamente più basso del 3.5% registrato nello studio CHANCE spiegabile con l’arruolamento precoce di questo trial (entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi) periodo in cui è noto che il rischio di recidiva è massimo. (6) Di contro, il rischio di sanguinamento moderato-severo nello stesso gruppo è circa doppio (0.9%) rispetto al braccio di trattamento con sola Aspirina sebbene gli eventi emorragici totali siano stati globalmente bassi. In definitiva, come fa notare anche un editoriale di KIM AS di accompagno al trial, per ogni 1000 pazienti con TIA o ictus minore trattati con doppia antiaggregazione è lecito aspettarsi 19 ictus in meno e 5 sanguinamenti moderato-severi in più rispetto al trattamento con sola aspirina. (7) Questi dati sembrano quindi ampliare il beneficio della duplice terapia antiaggregante anche oltre le 24 ore dall’insorgenza dei sintomi sebbene pesino un po’ di più i sanguinamenti che questa strategia inevitabilmente comporta e che sono risultati essere più alti rispetto a precedenti studi (0-0.5%). Questi sanguinamenti potrebbero essere un segnale che suggerirebbe di continuare tale regime di duplice antiaggregazione per un breve periodo (probabilmente 20 gg) per minimizzare il rischio emorragico sebbene lo studio non sia stato progettato per rispondere a questo quesito. Emerge, concludendo, qualche perplessità di generalizzazione dei risultati su altri tipi di eventi ischemici cerebrali e su altre etnie dal momento che sono stati inclusi solo eventi di natura verosimilmente aterosclerotica e sono stati arruolati solo soggetti cinesi. Come spesso accade i grandi studi rispondono a dei quesiti ma ne generano inevitabilmente sempre altri che stimoleranno la ricerca negli anni avvenire.

Bibliografia:

1. Johnston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh MN, et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack. Lancet 2007; 369: 283-92.
2. Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369:11-9.
3. Johnston SC, Easton JD, Farrant M, et al. Clopidogrel and aspirin in acute ischemic stroke and high-risk TIA. N Engl J Med 2018;379:215-25.
4. Johnston SC, Amarenco P, Denison H, et al. Ticagrelor and aspirin or aspirin alone in acute ischemic stroke or TIA. N Engl J Med 2020; 383:207-17.
5. Gao Y, Chen W, Pan Y et al. Dual antiplatelet treatment up to 72 hours after ischemic stroke. N Engl J Med 2023;389:2413-24.
6. Pan Y, Elm JJ, Li H, et al. Outcomes associated with clopidogrel-aspirin use in minor stroke or transient ischemic attack: a pooled analysis of Clopidogrel in HighRisk Patients with Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events (CHANCE) and Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (POINT) trials. JAMA Neurol 2019;76:1466-73.
7. Kim AS. Extending Dual Antiplatelet Therapy for TIA o Stroke N Engl J Med 2023;389:2478-79.