Introduzione: La trombosi venosa profonda (TVP) colpisce 131 persone ogni 100.000 ogni anno e tale patologia si rivela mortale nel 26% dei casi. L’incidenza della TVP varia con l’età, aumentando esponenzialmente negli anziani. Il più importante fattore di rischio per la TVP, oltre l’ipercoagulabilità, è l’immobilità.
Vi è tuttavia un paradosso: se i pazienti (pz) che si trovano temporaneamente immobilizzati, ad esempio dopo un intervento chirurgico o un trauma, sono a rischio elevato di TVP, le persone che sono cronicamente immobilizzate non hanno lo stesso rischio, dopo la fase iniziale(1). Per indagare i fattori che proteggono quest’ultimo gruppo, un team di scienziati europei(2) si è rivolto a un nuovo modello animale: gli orsi bruni in letargo. Essi trascorrono dai 4 ai 7 mesi in letargo ogni anno, ma nonostante questi lunghi periodi di inattività non ci sono prove evidenti di TVP, per cui i ricercatori hanno ipotizzato che qualche fattore non ancora identificato potesse proteggere gli orsi in letargo dallo sviluppo di trombosi.
Materiali e Metodi: Sono state condotte una serie di analisi su: 1) Orsi bruni sottoposti a prelievi di sangue e altri test sia durante il letargo che durante i periodi attivi; 2) Orsi bruni deceduti sottoposti ad autopsia; 3) Persone con paralisi a lungo termine da lesioni del midollo spinale, allettati o su sedia a rotelle, e un gruppo di controllo; 4) Persone sane con riposo a letto volontario di 28 giorni; 5) suini sedentari in lattazione e suini attivi non in lattazione; 6) Topi “knockout” geneticamente modificati e un gruppo di controllo di topi “wild-type”.
Il Fattore Protettivo: L’analisi autoptica ha dimostrato, negli orsi bruni, l’esistenza sia di trombosi venosa profonda che di embolia polmonare, dimostrando che non sono immuni alla TVP. Per contro le analisi di spettroscopia di massa relative alla proteomica, condotte durante il letargo, ha rivelato che diverse proteine coinvolte nell’attivazione piastrinica erano sotto regolate: in particolare la Proteina da Shock Termico 47, o HSP47, espressa sulla superficie delle piastrine. La sua attività era in media 55 volte inferiore nelle piastrine degli orsi in letargo rispetto agli orsi attivi. Parimenti HSP47 è sotto regolata nel plasma di persone con paralisi rispetto al gruppo di controllo e ha un trend di riduzione nel tempo, a partire dal V-VII giorno circa, nelle persone sane a riposo a letto con valori ridotti al di sotto del basale dopo un mese. Tale proteina, inoltre, era inferiore nei suini in lattazione (i quali si muovono poco) rispetto ai suini allevati all’aperto.
Focus su HSP47: Per indagare su come la “downregulation” di HSP47 possa proteggere dalla TVP, i ricercatori hanno creato topi “knockout” che non producevano la proteina. Questi topi sviluppavano meno frequentemente, e con dimensioni minori, trombosi. Secondo i Ricercatori (1 e 2) l’espressione della proteina HSP47 sulle piastrine, oltre a favorire la relazione piastrina-collagene, guida “l’immuno-trombosi” che lega coagulazione e infiammazione, attraverso le interazioni tra piastrine e neutrofili portando alla formazione di trappole extracellulari di neutrofili (NET) che guidano la coagulazione del sangue(3, 4). La sovra-espressione di tale proteina durante l’immobilità acuta potrebbe essere un fattore di rischio per la trombosi, per contro solo circa la metà dei casi di TVP è provocata dall’immobilità per cui il ruolo di HSP47 andrebbe verificato anche negli altri casi.
Considerazioni: Innanzitutto questo Studio ha il merito di aver identificato, a partire da modelli animali, come il nostro corpo reagisca in caso di immobilità acuta rispetto al caso di immobilità prolungata/cronica, nel qual caso si attiva un silenziamento genico che risulta protettivo rispetto allo sviluppo di TVP soprattutto rivelata dalla riduzione della proteina HSP47. La HSP47 è un membro della superfamiglia della Serpina degli inibitori della serina proteinasi, prodotta dal gene Serpinh1 (serpin family H member 1), ed è localizzata nel reticolo endoplasmatico e svolge un ruolo nella biosintesi del collagene come “Chaperone” molecolare specifico del collagene.
Ampliando lo sguardo nella Letteratura(5) si evince come il prodotto del gene Serpinh1 è altamente espresso in tutto il sistema vascolare coronarico, nei fibroblasti nel cuore umano e, debolmente, sui cardiomiociti. Inoltre l’espressione di SERPINH1 è molto simile sia nelle vene che nelle arterie e in diversi tessuti (cuore, polmoni, fegato, cellule endoteliali cardiache). La sua sovraespressione altera la morfologia delle cellule endoteliali vascolari (CE) compromettendo le giunzioni intercellulari, aumentandone le dimensioni e inducendo marcatori genetici di tipo mesenchimale.
Lo Studio(5) dimostra come l’età, l’ipertensione arteriosa sistemica e l’obesità, attraverso la sovra-espressione di Serpinh1, attivino programmi trascrizionali che promuovono l’invecchiamento cellulare, lo stress ossidativo e l’infiammazione. Serpinh1/Hsp47 nei miofibroblasti, inoltre, è un importante regolatore della fibrosi cardiaca patologica essendo responsabile della deposizione di collagene extracellulare, della proliferazione e migrazione delle CE. L’espressione di tale gene, così attivo nello sviluppo di alterazioni patologiche talora irreversibili, viene però “down-regolato” dall’esercizio fisico.
Conclusioni: Questi Studi hanno dimostrato come vi sia un nesso stretto tra cellule ematiche, fattori della coagulazione-infiammatori, cellule endoteliali e fibrosi patologica mettendo in luce un continuum di segnali e di attivazioni/de-attivazioni geniche che sono innescati anche da semplici comportamenti, come l’attitudine all’immobilità o al suo contrario. Ulteriori Studi serviranno a focalizzare in modo più netto il comportamento di alcuni geni, come la Serpinh1/Hsp47, nei vari scenari patologici cardiovascolari.
Bibliografia:
1) Jennifer Abbasi: What a Study of Hibernating Bears Tells Us About Deep Vein Thrombosis. JAMA 2023 Apr 19. doi: 10.1001/jama.2023.7143. Online ahead of print.
2) Manuela Thienel et al: Immobility-associated thromboprotection is conserved across mammalian species from bear to human. Science 2023 Apr 14;380(6641):178-187.
3) Konstantin Stark, Steffen Massberg: Interplay between inflammation and thrombosis in cardiovascular pathology. Nature Reviews Cardiology 2021 volume 18, pages: 666–682
4) Stijn Van Bruggen, Kimberly Martinod: The coming of age of neutrophil extracellular traps in thrombosis: Where are we now and where are we headed? Immunol Rev. 2023 Mar;314(1):376-398.
5) Karthik Amudhala Hemanthakumar, Shentong Fang, Andrey Anisimov, Mikko I Mäyränpää, Eero Mervaala, Riikka Kivelä: Cardiovascular disease risk factors induce mesenchymal features and senescence in mouse cardiac endothelial cells. Elife 2021 Mar 4;10:e62678.