Battagliese: Dott. Verdecchia la proliferazione di studi osservazionali di buona qualità sui possibili effetti avversi della vaccinazione anti-COVID ha aumentato di molto le nostre conoscenze non solo in tema di miocardite e pericardite, ma anche, più recentemente, di ipertensione arteriosa. Molte persone sono spaventate da queste complicanze e si sottopongono mal volentieri e in molti casi rifiutano la vaccinazione. Ci aiuta a fare chiarezza al riguardo?

Verdecchia: Secondo alcuni recenti studi, l’incidenza di un significativo incremento pressorio dopo vaccinazione sarebbe intorno al 3,2% di tutte le vaccinazioni (IC 95%: 1.62-6.21). L’incidenza di serie urgenze ipertensive o ipertensione in stadio III sembra essere intorno allo 0,6%. Come è noto, la ‘spike protein’ del virus Sars-CoV-2, la cui sintesi viene indotta dai vaccini, si lega ai recettori ACE₂, inducendo una loro migrazione verso l’interno della cellula. Ne conseguirebbe una carenza di attività ACE₂ sulle superfici cellulari e pertanto una relativa carenza di angiotensinacon relativo eccesso di angiotensina II, che potrebbe essere responsabile, almeno in parte, anche dei rialzi pressori. Per quanto riguarda la mio-pericardite, abbiamo imparato che i vantaggi della vaccinazione anti-COVID sulla non vaccinazione restano preponderanti in termini di ospedalizzazioni prevenute e di gravi complicanze del COVID-19, rispetto al rischio di sviluppare miocardite. Nella fascia di età più a rischio di miocardite da vaccino anti-COVID (12-29 anni), per ogni 100.000 vaccinati, a fronte di circa 4 casi in più di miocardite abbiamo 56 ospedalizzazioni in meno, 13,8 ammissioni in terapia intensiva in meno e 0,6 decessi in meno. Anche i dati più recenti hanno confermato che le miocardio-pericarditi post vaccino sono molto spesso fenomeni di breve durata e a decorso clinicamente favorevole.

Battagliese: Quali sono i vaccini al momento disponibili?

Verdecchia: Secondo i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (https://covid19.who.int/), alla data del 20 Maggio 2022 i casi confermati di COVID-19 sono stati 522 milioni a livello mondiale (di cui oltre 17 milioni in Italia), associati ad un numero totale di decessi pari ad oltre 6 milioni (165.738 in Italia). Sempre a livello mondiale, alla stessa data sono state somministrate oltre 12 miliardi di dosi totali di vaccino, delle quali oltre 136 milioni in Italia. In Italia, ben 48 milioni di individui hanno eseguito una vaccinazione completa.

Attualmente in Italia sono autorizzati 5 diversi vaccini: 1) ‘Comirnaty’ di Pfizer-BioNtech; 2) ‘Spikevax’ di Moderna; 3) ‘Vaxzevria’ di AstraZeneca; 4) ‘Janssen’ di Johnson & Johnson; 5) ‘Nuvaxovid’ di Novavax. Ovviamente non è questa la sede per discutere gli enormi benefici che la vaccinazione anti COVID-19 sta comportando sulla salute pubblica attraverso la prevenzione delle più temibili complicanze dell’infezione da Sars-CoV-2.

Battagliese: Quali sono le complicanze più frequenti sul sistema cardiovascolare in chi si vaccina?

Verdecchia: Dal punto di vista cardiovascolare, è importante ricordare che nell’estate del 2021, circa 6 mesi dopo l’autorizzazione dei due vaccini a mRNA da parte di Pfizer e Moderna, la Food and Drug Administration (FDA) e la European Medicines Agency (EMA) hanno segnalato casi di miocardite e pericardite come potenziali, sebbene rari, effetti indesiderati della vaccinazione (FDA: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-june-25-2021; EMA: https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccines-update-ongoing-evaluation-myocarditis-pericarditis).

Entrambi gli Enti regolatori hanno concluso che i vantaggi della vaccinazione restano preminenti rispetto al rischio di miocardite e pericardite, rischio che comunque andrebbe monitorato. La Società Italiana di Cardiologia (SIC) ha recentemente pubblicato sul Giornale Italiano di Cardiologia una ‘Expert Opinion’ sulle miocarditi e pericarditi associate alla vaccinazione contro il COVID-19. Un altro possibile effetto indesiderato recentemente accostato alla vaccinazione contro il COVID-19 sembra essere l’ipertensione arteriosa, anche questo finora riportato come effetto relativamente raro e verosimilmente transitorio.

Battagliese: Dottore, potrebbe fare il punto sull’ipertensione arteriosa?

Verdecchia: In una Research Letter pubblicata su Hypertension, Meylan e coll. hanno descritto per la prima volta una serie di 9 pazienti, 8 dei quali affetti da ipertensione arteriosa ben controllata dal trattamento, sottoposti a vaccinazione con Pfizer (Comirnaty) o Moderna (Spikevax). Nelle ore o giorni successivi alla vaccinazione, la pressione arteriosa è aumentata in modo variabile da individuo a individuo, fino a livelli di 220 mmHg per la sistolica, e fino a 115 mmHg per la diastolica. Successivamente, sono stati pubblicati i risultati relativi a 287 soggetti sottoposti a vaccinazione anti-COVID-19, nei quali la pressione arteriosa è stata misurata all’interno di un intervallo compreso tra i 15 minuti prima e 15 minuti dopo la vaccinazione. La vaccinazione si è associata ad un rialzo superiore a 40 mmHg della pressione arteriosa differenziale nel 29% dei soggetti.

Ovviamente, questi risultati non escludono la possibilità che l’incremento pressorio riportato possa essere imputabile a fattori emotivi legati alla vaccinazione. Abbiamo quindi condotto una survey di operatori sanitari sottoposti a vaccinazione con vaccino Pfizer. Questi soggetti hanno controllato la pressione arteriosa a domicilio prima e dopo la vaccinazione. Abbiamo predefinito un incremento della pressione sistolica pari o superiore ai 10 mmHg tra i 5 giorni prima della vaccinazione ed i 5 giorni seguenti la vaccinazione come clinicamente significativo. Complessivamente, abbiamo analizzato 113 soggetti di età media 43 anni (73% donne) con una storia di ipertensione arteriosa nel 18% dei casi. Un incremento significativo dei valori pressori sistolici è stato osservato in 6 soggetti (5.3%). In 4 soggetti è stato necessario modificare al rialzo la terapia antipertensiva. Due soggetti hanno mostrato un analogo incremento dei valori di pressione arteriosa anche dopo la seconda dose di vaccino. È interessante notare che i soggetti che avevano presentato una pregressa infezione da virus SARS-CoV-2 hanno sperimentato una più alta incidenza di elevati valori pressori (23% vs 3%, p=0.002).

Risultati interessanti stanno emergendo, sia pure con tutte le cautele del caso, dalle analisi di grossi database amministrativi. Karla Lehmann ha analizzato il database EudraVigilance dell’EMA. Come è noto, si tratta di un database che riporta tutte le segnalazioni, trasmesse in forma anonima, di eventi avversi in associazione con le vaccinazioni anti-COVID. Non si tratta, dunque, di un trial clinico. Non è possibile identificare i singoli pazienti e non è possibile valutare tutti i potenziali fattori che potrebbero interferire sull’associazione tra vaccinazione ed ipertensione. Un incremento acuto dei valori di pressione arteriosa (‘crisi ipertensiva’) era comunque presente in ben 6130 segnalazioni, pari al 2.9% di tutte le somministrazioni del vaccino Pfizer, con ben 29 decessi (0,47%) tra i soggetti per i quali era partita la segnalazione di crisi ipertensiva. Purtroppo, non erano noti i valori pressori misurati prima e dopo la vaccinazione, ma si ritiene che la segnalazione di ‘crisi ipertensiva’ abbia riguardato solo i soggetti con reale e considerevole incremento pressorio. Sono seguite le segnalazioni di ‘tachicardia’ (n = 5788 con lo 0.7% di decessi) e aritmie (n = 1809 con il 4.1% di decessi). Si sono anche verificati 1719 casi di arresto cardiaco dopo vaccinazione Pfizer (0,8% di tutte le dosi) e tra questi soggetti si è verificato il decesso nel 92% dei casi (1575 soggetti).

Abbiamo recentemente completato una meta-analisi di studi osservazionali, pubblicati su riviste ‘peer-review’ entro il 22 Febbraio 2022 e senza limitazioni di lingua, che hanno riportato un incremento pressorio clinicamente importante come evento potenzialmente avverso del vaccino anti-COVID. Gli studi sono stati selezionati attraverso MEDLINE, Scopus, Web of Science, e CINHAL, usando le parole chiave “SARS-CoV-2”, “COVID-19”, “2019-ncov”, “coronavirus”, “blood pressure”, “hypertension”, e “adverse events”. Sei studi sono entrati nell’analisi finale, per un totale di 357.387 soggetti e ben 13.444 casi di incremento dei valori pressori associato alla vaccinazione. Dopo esclusione dei due studi ‘outliers’ in entrambe le direzioni, l’incidenza di importante incremento pressorio dopo vaccinazione è risultata del 3,2% (intervallo di confidenza al 95%: 1.62-6.21). In particolare, l’incidenza di urgenze ipertensive o ipertensione in stadio III è stata dello 0,6%.²

Battagliese: Come spiegare i casi di rialzo pressorio dopo vaccinazione anti-COVID? E quali i possibili meccanismi alla base?

Verdecchia: I dati finora ottenuti dovrebbero essere letti come ‘hypothesis generating’ e non certo come ‘certezze’. I punti principali su cui fare chiarezza sono i seguenti:

1. Abbiamo bisogno di studi condotti su vaste casistiche che prevedano una misurazione standard della pressione arteriosa nei giorni immediatamente precedenti ed in quelli successivi alla vaccinazione.
2. Dobbiamo capire quale sia la durata media dell’incremento pressorio. Dai dati, spesso aneddotici, finora pubblicati, la durata del rialzo pressorio sembrerebbe limitata a qualche giorno o al massimo a qualche settimana.
3. Bisognerebbe capire quale possa essere l’approccio terapeutico più appropriato in questi pazienti. In teoria, un farmaco bloccante l’angiotensina II potrebbe rappresentare una scelta razionale.

Un aiuto nella comprensione del fenomeno ‘ipertensione da vaccino’ può venirci dalla fisiopatologia. Come è noto, i recettori ACE₂, situati prevalentemente nei polmoni, vasi, intestino, cuore e testicoli, staccano l’amminoacido fenilalanina dall’angiotensina II (composta da 8 aminoacidi), dando quindi origine all’angiotensina, composta da 7 amminoacidi.

L’angiotensina esercita importanti effetti del tutto opposti a quelli dell’angiotensina II, ossia induce vasodilatazione, inibizione dell’infiammazione ed inibizione della trombosi. L’integrità strutturale e funzionale dei recettori ACE₂ è dunque estremamente importante per le funzioni vitali. Ora, è noto che la ‘spike protein’ del virus Sars-CoV-2, la cui sintesi viene indotta dai vaccini, oltre a generare una risposta immune da parte del sistema immunitario, va a legarsi con i recettori ACE₂, inducendo la loro migrazione (‘internalizzazione’) verso l’interno della cellula. Di fatto, è lo stesso processo che avviene nel corso dell’infezione da Sars-Cov-2, con la differenza che qui entra solo la ‘spike protein’, mentre in corso di infezione entra nelle cellule il virione intero, che poi si replica e si diffonde ad altre cellule. Ne consegue, in ogni caso, una carenza di attività ACE₂ sulle superfici cellulari, e pertanto una relativa carenza di angiotensinacon relativo eccesso di angiotensina II. Tale eccesso di angiotensina II, non bilanciato dall’ angiotensina, potrebbe essere responsabile, almeno in parte, non solo dei rialzi pressori, ma anche degli eventuali fenomeni trombotici ed infiammatori secondari alla vaccinazione, oltre che alla stessa infezione daSars-CoV-2.

Battagliese: Parliamo della relazione tra miocarditi, pericarditi e vaccino? Dobbiamo preoccuparci?

Verdecchia: Come discusso in precedenza, si rimanda all’Expert Opinion della SIC, di Sinagra e coll, per molti approfondimenti in merito. D’altra parte, già le prime segnalazioni comparse in letteratura sulle miopericarditi come possibili effetti indesiderati della vaccinazione anti-COVID avevano mostrato la rarità e la sostanziale benignità del fenomeno. l pazienti presentano generalmente dolore toracico, di solito insorgente qualche giorno dopo l’inoculazione della seconda dose di vaccino a mRNA, sopraslivellamento ST, aumento dei livelli di troponina sierica, proteina C-reattiva e peptide natriuretico atriale. La frazione di eiezione è <50% in una piccolissima frazione di pazienti. In quelli sottoposti a risonanza magnetica è possibile riscontrare ‘late gadolinium enhancement’ ed edema. Abbiamo pochissimi dati relativi alla biopsia miocardica, che di solito mostra qualche infiltrato flogistico con cellule T e macrofagi, eosinofili e rare plasmacellule, ma in parecchi casi questa è risultata normale. La risoluzione è generalmente completa e spontanea entro qualche giorno. Solo nei soggetti con sintomi persistenti sono indicati farmaci antiinfiammatori non steroidei, colchicina e/o steroidi. Ovviamente, le misure di supporto circolatorio sono indicate in caso di importante peggioramento della funzione contrattile.

I colleghi Israeliani hanno creato un efficiente sistema di monitoraggio degli effetti della vaccinazione anti-COVID, segnatamente del vaccino Comirnati (Pfizer).¹⁰ Circa 884.000 soggetti vaccinati (‘casi’) sono stati messi a confronto con circa 884.000 soggetti non vaccinati (‘controlli’) omogenei per età, sesso, stato socioeconomico, etc). Inoltre, circa 173.000 soggetti positivi al COVID (‘casi’) sono stati messi a confronto con circa 173.000 soggetti negativi (‘controlli’). Tutti sono stati seguiti per circa 21 giorni di follow-up sia dopo la prima che dopo la seconda dose di vaccino (totale 42 giorni). Il quesito di fondo è stato il seguente: nell’ipotesi che la vaccinazione anti-COVID sia effettivamente responsabile diretta di casi di miocardite e pericardite, quanti casi in più di miocardite e pericardite si verificano tra i soggetti vaccinati rispetto ai non vaccinati, così come tra i soggetti positivi al COVID rispetto a quelli negativi al COVID?

Si sono verificati solo 3 casi di miocardite (e 1 solo caso di pericardite) in più su 100.000 soggetti tra i vaccinati rispetto ai non vaccinati (entrambi i gruppi negativi al COVID), così come 11 casi di miocardite ed 11 di pericardite in più tra i positivi al COVID rispetto ai negativi al COVID (entrambi i gruppi non vaccinati).  In altri termini, il vaccino produce un aumento insignificante di casi di mio-pericardite (1-3 casi su 100.000) mentre la ‘malattia’ COVID, tra i non vaccinati è responsabile di un aumento molto maggiore (11 casi su 100.000) dei casi di mio-pericardite.¹⁰

Un’altra analisi dei dati Israeliani ha esaminato 54 casi di miocardite su 2,5 milioni di soggetti seguiti per 42 giorni complessivi. L’incidenza globale di miocardite (aggiudicata da cardiologi secondo criteri standard) è stata di 2,1 per 100.000 (4,2 nei maschi; 0,2 nelle femmine).  In particolare, è stata pari a 5,5 casi per 100.000 tra i 16 e i 29 anni ed a 1,1 casi per 100.000 dai 30 anni in su. Il picco massimo di casi di miocardite è stato di 10,7 casi per 100.000 tra i soggetti maschi di età 16-29 anni.  In generale, l’incidenza di miocardite è stata maggiore dopo la seconda dose (1,61/100.000/21 giorni) rispetto alla prima dose (0,51/100.000/21 giorni).  Tra questi 54 casi di miocardite, solo 1 paziente ha presentato shock cardiogeno ed un ulteriore paziente, già affetto da cardiopatia preesistente, è morto per cause imprecisate dopo la dimissione. Una riduzione iniziale, reversibile, della frazione di eiezione è stata notata nel 29% dei 54 pazienti.

Altre analisi dei colleghi Israeliani hanno mostrato che l’eccesso di miocardite era concentrato essenzialmente nei primi 5-7 giorni dopo la seconda dose di vaccino, e nelle età più giovanili. In particolare, l’incidenza più elevata (tra 7 e 15 casi su 100.000) è stata riscontrata nei soggetti maschi di età compresa tra i 16 ed i 39 anni.

Altri studi eseguiti in diverse parti del mondo hanno sostanzialmente confermato questi dati. Va citato il database VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System), che ha raccolto, negli USA, segnalazioni su 354.100.845 vaccinazioni totali in soggetti di età >12 anni vaccinati con Pfizer-BioNTech o nRNA-1273 Moderna. Ci sono stati 1626 casi aggiudicati di miocardite (0,8 per 100.000) secondo criteri ‘Center for Disease Control’. Al di sotto dei 20 anni di età, la maggiore incidenza di miocardite per milione di dosi sembra raggrupparsi (‘cluster’) tra i 16 e i 17 anni di età, tendendo poi a decrescere non solo nelle età maggiori (>17 anni), ma anche nelle età minori (<16 anni).¹³ Considerando separatamente i diversi tipi di vaccino, il picco di incidenza di casi di miocardite è avvenuto nelle età comprese tra i 15 e i 17 anni per il vaccino Pfizer, e 18-23 anni per il vaccino Moderna.¹³

Esistono anche importanti studi Europei. Ad esempio, 23.122.522 soggetti vaccinati con Pfizer (BNT162b2), mRNA-1273 (Moderna) e AZD1222 (Astra-Zeneca) in Danimarca, Svezia, Norvegia e Finlandia sono stati seguiti per 28 giorni di follow-up complessivi (dopo 1° e 2° dose). Ben 4.308.454 soggetti non vaccinati hanno rappresentato il gruppo di controllo.  Vi sono state 1077 miocarditi totali. Anche questo studio ha confermato un lieve eccesso di incidenza di miocarditi tra i vaccinati rispetto ai non vaccinati (4-7 eventi in eccesso su 100.000 vaccinazioni con il vaccino Pfizer, e 9-28 eventi in eccesso con il vaccino Moderna).  E’ evidente che questo lieve eccesso va bilanciato rispetto agli enormi benefici del vaccino in termini di prevenzione delle gravi complicanze del COVID.

Nel nostro Reparto, abbiamo ricoverato 7 pazienti con miocardite associata alla vaccinazione COVID nel periodo compreso tra il 1° luglio 2021 ed il 1° giugno 2022. Si è trattato di 6 pazienti di età media 23 anni, 6 maschi e una femmina. Nessuno di questi pazienti ha necessitato di misure di supporto di circolo.

Una recentissima meta-analisi pubblicata sul Lancet Respiratory Medicine, relativa a 22 studi per un totale di 405.272.721 dosi di vaccino, ha mostrato: 1) Un’incidenza di mio-pericardite tendenzialmente più bassa con i vaccini COVID rispetto ai vaccini non-COVID (1,6 versus 5,6 casi/100.000; p=n.s.); 2) Un’incidenza di mio-pericardite significativamente più alta con i vaccini mRNA rispetto ai vaccini non mRNA (2,26 Vs. 0,79 casi/100.000; p=0,001); 3) Un’incidenza di miocardite progressivamente più elevata con il calare dell’età.¹⁵

Battagliese: Quindi facendo un bilancio tra vantaggi e svantaggi?

Verdecchia: I vantaggi della vaccinazione sulla non vaccinazione in termini di ospedalizzazioni prevenute e di gravi complicanze del COVID-19 restano fuori discussione. Nella fascia di età più a rischio di miocardite da vaccino (12-29 anni), per ogni 100.000 vaccinati, a fronte di circa 4 casi in più di miocardite abbiamo 56 ospedalizzazione in meno, 13,8 ammissioni in terapia intensiva in meno e 0,6 decessi in meno. Non dobbiamo dimenticare di mettere a confronto diversi gruppi di soggetti (vaccinati contro non vaccinati, COVID contro non COVID) prima di trarre conclusioni sulla possibile associazione tra vaccinazione COVID e miocardite. Il tasso di miocardite in soggetti non affetti da COVID e non vaccinati non è zero, ma è pari a circa 0,33 casi per milione per giorno (98 casi su 296.377.727 giorni-persona), contro 0,78 casi per milione per giorno nei vaccinati (117 casi per 149.786.065 giorni-persona). Ciò equivale ad un aumento di 2,35 volte del rischio di miocardite in associazione con la vaccinazione (Rate Ratio 2,45 (1,10-5,02)), ma con tasso di miocardite nel gruppo di confronto (non vaccinati) non pari a zero. Secondo il ‘Center for Disease Control’, un eccesso di casi osservati, rispetto a quelli previsti sulla base dell’andamento storico delle miocarditi (soggetti non vaccinati), si osserva solo fino all’età di 29 anni nel sesso femminile, e di 49 anni nel sesso maschile (https://cdc.gov/vaccines). Per semplificare il concetto: non è detto che il riscontro di una miocardite in un soggetto affetto da COVID, ovvero che si sia appena vaccinato, rappresenti la dimostrazione sicura che la miocardite sia causata dal COVID o dalla vaccinazione.

Grazie  dottore

Bibliografia

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