L’infarto miocardico con coronaropatia non ostruttiva (MINOCA) rappresenta il 6-15% di tutti gli infarti miocardici ed ha una predilezione per il sesso femminile. (1) La patogenesi del MINOCA include cause vascolari (rottura di una placca aterosclerotica, erosione di placca con trombosi, vasospasmo, embolizzazione, dissezione o una combinazione di queste) e non vascolari (miocardite, sindrome di Tako-Tsubo, e varie cardiomiopatie) che producono globalmente un tasso di eventi avversi cardiovascolari maggiori a 4 anni stimabili intorno al 25% e una mortalità a 5 anni che arriva all’11%. (2) La incompleta conoscenza dei meccanismi fisio-patologici alla base dei MINOCA comporta spesso un ridotto o comunque variabile utilizzo di test diagnostici durante il ricovero, un trattamento intraospedaliero empirico ed infine strategie di prevenzione secondaria non sempre ottimali. (3)

Al fine di migliorare la comprensione dei meccanismi alla base del MINOCA, il cui trattamento deve variare in base all’eziologia responsabile secondo le attuali linee guida europee e statunitensi, (1,4) recentemente è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Circulation un interessante studio internazionale, prospettico, osservazionale e multicentrico che ha arruolato 301 donne con diagnosi clinica di infarto miocardico sottoposte a studio coronarografico. (5) Di queste 170 avevano un MINOCA (definito angiograficamente come stenosi <50% in una o più coronarie) e sono state sottoposte a tomografia coronarica a coerenza ottica (OCT) per definire la morfologia delle lesioni culprit, e risonanza magnetica cardiaca (CMR) per studiare il territorio miocardico servito dal vaso (o vasi) in cui l’angiografia ha documentato la presenza della placca aterosclerotica verosmilmente culprit.  Obbiettivo dello studio era chiarire la prevalenza delle cause vascolari e non vascolari di MINOCA (endpoint primario) e stabilire in che percentuale di casi è possibile arrivare a chiarire l’eziologia dell’evento (endpoint secondario). Nei criteri di esclusione erano presenti aumenti secondari della troponina (scompenso cardiaco acuto, tachiaritmie, crisi ipertensive, embolia polmonare o insufficienza renale nonché infarti tipo 2 secondo la più recente classificazione universale dell’infarto miocardico), storia di coronaropatia precedente (angioplastica o bypass aortocoronarico), recente uso di sostanze potenzialmente responsabili di vasospasmo (cocaina, triptani), significativa riduzione del filtrato glomerulare (<45 mL/min) o controindicazione alla somministrazione di mezzo di contrasto, gravidanza, assenza di pretrattamento con fibrinolitici, l’evidenza di dissezione coronarica o eccessiva tortuosità dell’albero coronarico. L’infarto miocardico è stato definito certo se era presente enhancement tardivo con associato edema miocardico o danno regionale nel territorio vascolarizzato dalla lesione culprit alla CMR, in aggiunta al dato OCT di rottura di placca, trombo senza rottura di placca, presenza di cavità intraplacca senza trombo, placca a strati o danno intimale.

Lo studio finale ha incluso una coorte di 145 pazienti dei 170 con diagnosi di MINOCA in quanto non in tutti i casi si è riuscito ad avere una corretta interpretazione delle immagini. L’età media era di 60 anni. Nel 44% dei 111 casi sottoposti ad esame ecocardiografico era presente un’alterazione della cinesi regionale. L’ECG era alterato nel 65% della intera coorte. L’esame coronarografico è stato considerato normale (stenosi inferiori al 10%) in soli 5 casi (3.4%). Una lesione culprit certa o possibile è stata identificata con OCT nel 46.2% dei casi ed era caratterizzata per lo più da rottura di placca, cavità intraplacca e placca a strati (layered plaque). Il 3.4% aveva presenza di trombo senza evidenza di rottura di placca mentre il 2.1% aveva un danno intimale che suggeriva una componente vasospastica. All’analisi multivariata la presenza di una lesione culprit è stata associata ad un’età avanzata e ad una storia di diabete mellito, mentre non è stata correlata al picco di troponina e alla frazione di eiezione. La CMR è stata effettuata mediamente 6 giorni dopo l’esordio del MINOCA in 116 pazienti. Le immagini T2 pesate sono state correttamente ottenute in 114 casi (98.3%) mentre le immagini T1 pesate in 76 soggetti (65.5%). Un pattern ischemico è stato individuato nel 32.8% dei casi, la maggior parte dei quali aveva anche evidenza di edema miocardico. Un danno regionale (aumentato segnale T2 pesato e/o abnorme aumento del volume extracellulare in un singolo territorio coronarico) è stato osservato in 24 casi (20.7%). Segni di miocardite erano presenti in 17 donne (14.7%), 4 casi di s. di Tako-Tsubo (3.4%) e 3 casi di cardiomiopatia non ischemica (2.6%). I rimanenti 30 casi avevano una CMR normale. All’analisi multivariata il picco di troponina, il valore di creatinina e alti valori diastolici di pressione arteriosa sono stati associati ad alterazioni alla CMR.

Combinando le due metodiche (OCT e CMR), il meccanismo responsabile dei MINOCA è stato catalogato come vascolare in 74 casi (63.8%), miocardite in 17 casi (14.7%), Tako-Tsubo in 4 casi (3.4%) e cardiomiopatie non ischemiche in 3 casi (2.6%). Nei rimanenti 18 casi (15.5%) non è stato possibile stabilire la causa del MINOCA.

Intervista al Prof. Francesco Prati:

F.Brandimarte: Professore l’OCT è la metodica più accurata per studiare i MINOCA.  L’eziologia ischemica ed in particolare la rottura di placca, in accordo con dati di precedenti studi, sembra essere prevalente sulle altre cause (64%). Era un dato prevedibile?

F.Prati: Si. In presenza di MINOCA la causa più frequente è la trombosi dovuta all’ulcerazione di placca o meno frequentemente all’erosione. Quando il trombo è poco rappresentato per via delle terapie impostate (eparina o antoaggreganti) o le capacità fibrinolitiche del nostro organismo, i restringimenti coronarici appaiono di grado lieve moderato all’angiografia. Si ha quindi un MINOCA. Mi sorprende il dato della bassa frequenza di trombosi come substrato di MINOCA. Altri studi hanno riscontrato un tasso più alto di trombosi. (6)

F.Brandimarte: E la layered plaque? Che cos’è e perché può causare un MINOCA?

F.Prati: La placca a strati (layered) sta ad indicare una guarigione (healing) di placca che è andata incontro ad una trombosi acuta. Il dato mi sorprende. In uno studio effettuato in collaborazione con colleghi francesi abbiamo fornito esempi di guarigione delle placche con trombosi. (7) A mio modo di vedere la placca layered riflette un’avvenuta guarigione e non indica un’acuzie, tipicamente caratterizzata dalla presenza di un trombo fresco (irregolare) e non organizzato.

F.Brandimarte: In questo studio la combinazione di due metodiche (OCT e RMN) ha reso possibile capire il meccanismo fisiopatologico alla base dei MINOCA in un’alta percentuale di casi (precisamente nel 84.5%). La CMR sembra pertanto dare un contributo significativo specie per caratterizzare le lesioni non vascolari. Che ne pensa?

F.Prati: Mi sembra il messaggio più importante dello studio. Nei casi difficili, in cui non sono sufficienti   la coronarografia, l’ecg e la clinica, queste due metodiche complementari chiariscono la diagnosi. Secondo gli autori nel 15% dei casi era presente una miocardite, mentre il 3,4% aveva un Takotsubo.  Diagnosticare queste cause non ischemiche è fondamentale (8), essendo intuibili le ricadute in termini di trattamento. Questo spiega la recente classe I di raccomandazione della Società Europea di Cardiologia sull’utilizzo della CMR in tutti i MINOCA senza una chiara causa sottostante.

F.Brandimarte: La miocardite o il takotsubo vanno considerati MINOCA?

F.Prati: Bella domanda. A mio modo di vedere no. Un task force americana ( 9) considera queste due patologie come “MINOCA mimicking” e invita i cardiologi ad individuarle al di fuori della cause ischemiche. Un position paper dell’ESC (10) le fa invece rientrare nell’ambito dei MINOCA. Io mi sento più vicino alla posizione dei colleghi oltreoceano.

F.Brandimarte: Lo spasmo coronarico transitorio è una causa di MINOCA secondo gli autori.

F.Prati: Lo spasmo coronarico transitorio può essere causa di MINOCA. In altri casi l’aumento del tono vasale è un meccanismo aggiuntivo, che magari si sovrappone ad una modesta trombosi. Sfortunatamente nello studio in oggetto non erano stati effettuati test provocativi a causa della mancanza di tempo e delle perplessità degli studiosi di effettuare tali procedure durante un evento acuto. Secondo altri studi lo spasmo è presente in un significativo numero di casi (da 1/4 fino ai 2/3 dei pazienti), (11). È interessante notare come nello studio gli autori impieghino un concetto relativamente nuovo: la presenza di piccole mammellonature a livello dell’intima indicherebbero un aumento del tono vasale.

Bibliografia

1. Tamis-Holland JE, Jneid H, Reynolds HR, Agewall S, Brilakis ES, Brown TM, Lerman A, Cushman M, Kumbhani DJ, Arslanian-Engoren C, et al; American Heart Association Interventional Cardiovascular Care Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Epidemiology and Prevention; and Council on Quality of Care and Outcomes Research. Contemporary diagnosis and management of patients with myocardial infarction in the absence of obstructive coronary artery disease: a scientific statement from the American Heart Association. 2019;139:e891–e908.
2. Bainey KR, Welsh RC, Alemayehu W, Westerhout CM, Traboulsi D, Anderson T, Brass N, Armstrong PW, Kaul P. Population-level incidence and outcomes of myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (MINOCA): insights from the Alberta Contemporary Acute Coronary Syndrome Patients Invasive Treatment Strategies (COAPT) study. Int J Cardiol. 2018;264:12–17.
3. Smilowitz NR, Mahajan AM, Roe MT, Hellkamp AS, Chiswell K, Gulati M, Reynolds HR. Mortality of myocardial infarction by sex, age, and obstructive coronary artery disease status in the ACTION Registry-GWTG (Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network Registry-Get With the Guidelines). Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017;10:e003443.
4. Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, Dendale P, Dorobantu M, Edvardsen T, Folliguet T, et al. 2020 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020:ehaa575.
5. Reynolds HR, Hochman JS. Coronary Optical Coherence Tomography and Cardiac Magnetic Resonance Imaging to Determine Underlying Causes of Myocardial Infarction with Nonobstructive Coronariy Arteries in Women. Circulation 2021;143:624-640.
6. Gerbaud E, Arabucki F, Nivet H, Barbey C, Cetran L, Chassaing S, Seguy B, Lesimple A, Cochet H, Montaudon M, et al. OCT and CMR for the diagnosis of patients presenting with MINOCA and suspected epicardial causes. J Am Coll Cardiol. Cardiovasc Imaging. 2020;13:2619–2631.
7. Souteyrand G, Arbustini E, Motreff P et al. Serial optical coherence tomography imaging of ACS-causing culprit plaques. Eurointervention 2015,11:319-24
8. Hausvater A, Smilowitz NR, Li B, Redel-Traub G, Quien M, Qian Y, Zhong J, Nicholson JM, Camastra G, Biere L, et al. Myocarditis in relation to angiographic findings in patients with provisional diagnoses of MINOCA. JACC Cardiovasc Imaging. 2020;13:1906–1913.
9. Tamis-Holland JE, Jneid H, Reynolds HR, Agewall S, Brilakis ES, Brown TM, Lerman A, Cushman M, Kumbhani DJ, Arslanian-Engoren C, et al; American Heart Association Interventional Cardiovascular Care Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Epidemiology and Prevention; and Council on Quality of Care and Outcomes Research. Contemporary diagnosis and management of patients with myocardial infarction in the absence of obstructive coronary artery disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2019;139:e891–e908.
10. ESC working group position paper on myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries Stefan Agewall, John F. Beltrame2, Harmony R. Eur Heart J 2017; 38:143–15.
11. Pirozzolo G, Seitz A, Athanasiadis A, Bekeredjian R, Sechtem U, Ong P. Microvascular spasm in non-ST-segment elevation myocardial infarction without culprit lesion (MINOCA). Clin Res Cardiol. 2020;109:246–254.