Effetti di Sacubitril/Valsartan sul volume atriale sinistro in pazienti con pre-insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata: PARABLE
Il 30% e il 63% rispettivamente degli anziani affetti da ipertensione o diabete, seppur con una preservata funzione ventricolare sinistra, sono a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca (pre-HFpEF ). Tali pazienti sono individuati, secondo le Linee Guida AHA/ACC del 2022, a partire dalla presenza di almeno 1 delle seguenti caratteristiche: cardiopatia strutturale (inclusa un aumento delle dimensioni dell’atrio sinistro); maggiori pressioni di riempimento; presenza di fattori di rischio cardiovascolare con aumento del peptide natriuretico o aumento persistente delle troponine cardiache (1). In tali condizioni il rilascio di peptidi natriuretici da parte del miocardio, può essere una risposta protettiva che aiuta a preservare la compliance e la funzionare muscolare del miocardio attraverso la vasodilatazione e l’aumento della diuresi e natriuresi.
Il PARABLE è un trial randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, per indagare l’ipotesi che il sacubitril/valsartan, rispetto al solo valsartan, riduca il volume indicizzato atriale sinistro, misurato con la risonanza magnetica cardiaca (RMC), nell’arco di 18 mesi nei pazienti con pre-HFpEF. Sono stati arruolati pazienti (pz) di età pari o > a 40 anni con ipertensione arteriosa sistemica e/o diabete di tipo 2 che presentavano al momento dello screening, o nei 6 mesi precedenti, aumento del peptide natriuretico di tipo B (BNP) o del pro N-terminale BNP (NT-proBNP); un incremento del volume indicizzato atriale sinistro (LAVI>28 mL/m2 ottenuti mediante ecocardiografia). Sono stati esclusi i pazienti che avevano una storia o indicatori di insufficienza cardiaca sintomatica, frazione di eiezione <50%, grave malattia valvolare o severa insufficienza renale.
L’endpoint primario era la variazione aggiustata del massimo LAVI misurato mediante la RMC, indicizzata per la superficie corporea.
Gli endpoint secondari erano la variazioni dell’NTproBNP, la pressione pulsatoria (PP), la misura dei volumi e della funzione ventricolare e atriale sinistra determinata attraverso la RMC, la valutazione indiretta della pressione di riempimento del ventricolo sinistro (VS) utilizzando l’ecocardiografia Doppler.
Sono stati randomizzati 250 pz al trattamento con sacubitril/valsartan (n = 122) o valsartan (n = 128). L’età media della popolazione era 72 anni (68,0-77,0) e il 38,4% erano donne. Un totale di 207 pazienti (82,8%) erano in sovrappeso, il 98% erano ipertesi e il 24 diabetici tipo 2. Quarantasei pazienti (17,6% della popolazione in studio) hanno interrotto il farmaco in studio.
La variazione massima del volume indicizzato atriale sinistro era maggiore nei pazienti assegnati a ricevere sacubitril/valsartan (6,9 mL/m2; 95% CI, da 0,0 a 13,7) vs valsartan (0,7 ml/m2; IC 95%, da -6,3 a 7,7; P <.001); analogamente, il trattamento con sacubitril/valsartan è stato associato a maggiore aumento del volume telediastolico indicizzato del VS (7,1 ml/m2; 95% CI, da -1,7 a 15,9) rispetto al gruppo valsartan (1,4 ml/m2; IC 95%, da -7,2 a 10,0; P = .02). Parimenti anche la PP, la rigidità arteriosa e le resistenze vascolari sistemiche sono risultate diminuite e la compliance arteriosa è risultata aumentata nel gruppo sacubitril/valsartan vs il gruppo di trattamento con valsartan. Questi risultati si sono tradotti in un incremento dello stroke volume indicizzato sia dell’atrio che del ventricolo sinistro, se comparati al valsartan.
Nel gruppo sacubitril/valsartan si è inoltre osservato un calo significativo della pressione arteriosa sistolica (PAS), diastolica (PAD) e della PP (P <.001) e una significativa riduzione di NTproBNP.
Ci sono stati 4 decessi che si sono verificati durante il periodo di studio di 18 mesi, 3 nel gruppo valsartan e 1 nel gruppo sacubitril/valsartan e vi sono stati 55 eventi avversi nei pazienti assegnati a sacubitril/valsartan vs 69 in quelli assegnati al trattamento con valsartan. Il tempo al primo evento cardiovascolare era significativamente ridotto nei pz trattati con sacubitril/valsartan (rapporto di rischio aggiustato, 0,38; IC 95%, da 0,17 a 0,89; P aggiustato = 0,04).
Il PARABLE ha mostrato risultati inattesi. Infatti l’inibizione della neprilisina, aggiunto all’inibizione del recettore dell’angiotensina, ha determinato un ingrandimento dei volumi atriali e ventricolari sinistri, unitamente al dato di riduzione delle resistenze periferiche, dei valori pressori arteriosi sistemici e dell’NT-proBNP. Gli Autori hanno paragonato tali risultati ad analoghi riscontri occorsi durante Studi sugli effetti dell’esercizio fisico, attraverso l’incremento della guanosina monofosfato ciclico, sulla riduzione della rigidità miocardica e l’aumento del volume telediastolico ventricolare sinistro nei pz con pre-HFpEF (3) e l’aumento della LAVI negli atleti di resistenza.
Lo studio PARABLE è di interesse ma ha qualche limite. Si tratta di un tempo di osservazione relativamente breve (18 mesi) e di una non trascurabile quota di pazienti (17,6%) che ha interrotto la terapia. Serviranno pertanto ulteriori studi per valutare l’uso di sacubitril/valsartan nei pz con pre-HFpEF.
Nonostante i limiti lo Studio ha il merito di mettere in luce i cambiamenti dell’assetto neuro-ormonale nello stadio pre-clinico, ma caratterizzato dall’attivazione dei sistemi di compenso cardiaci.
L’incremento volumetrico e dello stroke volume potrebbe essere, in prima ipotesi, una conseguenza della vasodilatazione periferica nel tentativo di mantenere costante la perfusione. Inoltre un aumento dei volumi, non accompagnato da un parallelo incremento della massa miocardica, potrebbe essere dovuto, in prima ipotesi, a una riduzione della fibrosi interstiziale miocardica in questi pazienti. Tale riduzione potrebbe essere responsabile di un ritardo di comparsa di eventi avversi in tale gruppo.
Bibliografia:
- 1. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022;145(18):e895-e1032.
- Mark Ledwidge , Jonathan D Dodd , Fiona Ryan, Claire Sweeney, Katherine McDonald, Rebecca Fox , Elizabeth Shorten, Shuaiwei Zhou, Chris Watson , Joseph Gallagher , Niall McVeigh, David J Murphy, Kenneth McDonald. Effect of Sacubitril/Valsartan vs Valsartan on Left Atrial Volume in Patients With Pre-Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: The PARABLE Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2023 Mar 8;e230065.
- Hieda M, Sarma S, Hearon CMJ Jr, et al. One-year committed exercise training reverses abnormal left ventricular myocardial stiffness in patients with stage B heart failure with preserved ejection fraction. Circulation. 2021;144(12):934-946.