Sotagliflozin è un antidiabetico con meccanismo d’azione unico, perché è un doppio inibitore orale di due proteine responsabili della regolazione del glucosio, note come co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 1 e 2 (SGLT1 e SGLT2). SGLT1 è responsabile dell’assorbimento del glucosio nel tratto gastrointestinale, e SGLT2 è responsabile del riassorbimento del glucosio da parte del rene. I farmaci attualmente disponibili bloccano solo SGLT-2.
Gli studi SCORED e SOLOIST-WHF, entrambi presentati al meeting virtuale dell’American Heart Association 2020 e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine, hanno dimostrato che sotagliflozin – nuovo inibitore SGLT1 e SGLT2 – riduce il rischio di ricoveri per scompenso cardiaco (SC), rispettivamente, in pazienti diabetici con malattia renale cronica (CKD) e insufficienza cardiaca (HF) scompensata e questo beneficio è ampiamente evidente dopo pochi mesi.
Nello studio SOLOIST-WHF, 1222 pazienti (dei 4000 programmati) affetti da diabete mellito di età compresa tra 18 e 85 aa ed ospedalizzati per SC e sottoposti a terapia diuretica, sono stati randomizzati precocemente entro 3 giorni dalla dimissione, e comunque dopo stabilizzazione clinica che prevedeva assenza di ossigenoterapia, nessuna necessità di terapia inotropa o vasodilatatrice per via endovenosa, con pressione arteriosa sistolica stabile uguale o superiore a 100 mmhg e in terapia diuretica orale stabile, a sotagliflozin o placebo. Dopo un follow up di 9,2 mesi sotagliflozin ha ridotto significativamente del 33% l’endpoint composito di morte cardiovascolare (MCV) e ricoveri ospedalieri e visite urgenti per SC (primo evento e successivi). In totale ci sono stati 245 eventi nei 608 pazienti randomizzati a sotagliflozin rispetto a 355 eventi in 614 pazienti assegnati al placebo e più precisamente 51,0 eventi per 100 pazienti/anno nel braccio sotagliflozin rispetto a 76,3 per 100 pazienti/anno nel braccio placebo (HR 0,67; IC 95% 0,52-0,85). Il beneficio è stato prevalentemente determinato da una riduzione dei ricoveri e delle visite urgenti per HF (HR 0,64; IC 95% 0,49-0,83).
Nello studio SCORED sono stati arruolati 10.584 pazienti con diabete di tipo 2, un filtrato glomerulare compreso tra 25 e 60 mL/min/1,73 m2, con o senza albuminuria e con alto profilo di rischio per malattie CV. Circa il 10% dei pazienti aveva una frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore al 40%. End-point primario, modificato in itinere, è stato il composito di morte CV, ospedalizzazione per HF o vista urgente per HF.
L’end-point primario (morte CV, ospedalizzazione per HF o vista urgente per HF) è risultato ridotto dal trattamento con sotagliflozin del 26% (HR 0.74; 95% CI 0.63-0.88, p<0.001); l’ospedalizzazione per HF o la visita urgente per HF del 33% (HR 0.67, 95% CI 0.55-0.82, p<0.001), mentre non vi era riduzione significativa nella morte per cause CV (HR 0.90; 95% CI 0.73-1.12, p=0.35). L’end-point co-primario originale di morte CV e ospedalizzazione per HF era ridotto del 23% (HR 0.77; 95% CI 0.66-0.91), l’altro end-point co-primario originale (morte CV, infarto non fatale, stroke non fatale) era ridotto del16% (HR 0.84; 95% CI 0.72-0.99). L’end-point renale composito (riduzione eGFR ≥50%, dialisi, trapianto o riduzione di eGFR a <15 ml/min/1.73m2) non differiva tra i due bracci di trattamento in maniera significativa. (HR 0.71; 95% CI 0.46-1.08).
Purtroppo tutti e due i trial, sono stati interrotti prematuramente dopo aver perso i finanziamenti dallo sponsor dello studio a causa della pandemia da COVID-19 e questo ne ha ridotto significativamente la potenza statistica.
Nel recente congresso virtuale ACC 21 è stata presentata una analisi aggregata dei due succitati studi.
I ricercatori hanno esaminato l’efficacia del trattamento con sotagliflozin in diversi sottogruppi suddivisi in base alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) all’arruolamento, che era disponibile per quasi tutti i pazienti negli studi originali, tranne che per 22 pazienti. È stata effettuata un’analisi sia per l’intera coorte aggregata di 11.784 pazienti sia per un sottogruppo di 4.500 pazienti che avevano una storia di insufficienza cardiaca al basale (gruppo HF). In entrambi i gruppi è stata riscontrata una significativa riduzione del rischio di morte per cause cardiovascolari e ospedalizzazione o visita urgente per insufficienza cardiaca, indipendentemente dalla frazione di eiezione all’arruolamento. Tra i pazienti con una frazione di eiezione severamente depressa (del 40% o meno), il trattamento con sotagliflozin ha ridotto il rischio del 22% sia nell’intera coorte che nel gruppo HF. Per i pazienti con una frazione di eiezione moderatamente depressa (dal 40% al 50%), sotagliflozin ha ridotto il rischio nell’intera coorte del 39% e nel gruppo HF del 43%. Per i pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione preservata (FE uguale o superiore al 50%), il farmaco ha ridotto il rischio del 30% nell’intera coorte e del 33% nel gruppo HF.
Questa metanalisi ha fornito anche dati molto interessanti relativamente alla morte cardiovascolare. Il trattamento con sotagliflozin non è riuscito a produrre una riduzione significativa della morte cardiovascolare, rispetto al placebo, nell’analisi intent-to-treat di tutti i pazienti diabetici e di quelli con insufficienza cardiaca l’arruolamento (riduzione del rischio relativo non significativa dell’11% rispetto al placebo per tutti i pazienti e del 23% per i pazienti con storia di scompenso cardiaco all’arruolamento). Tuttavia analizzando solo la popolazione aderente al trattamento (on-treatment analysis) si è osservata una significativa riduzione del rischio relativo del 23%. Questa riduzione relativa del 23% è stata riscontrata in tutti i pazienti arruolati, nonché nel sottogruppo con scompenso cardiaco.
Anche l’analisi per sottogruppi ha documentato una efficacia significativa di sotagliflozin nelle donne con una riduzione relativa del 30% dell’end point primario rispetto a placebo anche nel sottogruppo con scompenso cardiaco al basale.
Dato questo molto importante perché lo scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata è particolarmente frequente nelle donne anziane.
Il sotagliflozin si è dimostrato efficace nei pazienti diabetici con e senza scompenso cardiaco, prevalentemente sulle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, indipendentemente dalla frazione di eiezione dei pazienti al basale e pertanto anche nella classe di pazienti a frazione di eiezione preservata per i quali scarseggiano trattamenti efficaci su end-point hard.
Una limitazione dello studio è che i risultati sono applicabili solo ai pazienti diabetici con insufficienza cardiaca. I ricercatori avevano inteso analizzare anche l’effetto di sotagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca che non avevano il diabete; tuttavia, questa analisi non è stata eseguita perché entrambi gli studi SCORED e SOLOIST-WHF sono stati interrotti anticipatamente.
Circa la metà dei pazienti con scompenso cardiaco hanno una FEVS preservata e precisamente superiore al 50%. Questo gruppo comprende sottopopolazioni fenotipiche molto eterogenee, sebbene distinguibili. A differenza dello scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (severamente o moderatamente), in cui molteplici trattamenti hanno dimostrato di ridurre il rischio di morbilità e di mortalità, nessun singolo agente farmacologico si è dimostrato realmente efficace nello SC a FEVS preservata.
Questi dati, se confermati dagli altri studi in corso in pazienti (anche non diabetici) con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata con dapagliflozin e empagliflozin , potrebbero modificare in maniera sensibile il paradigma di trattamento di una patologia per la quale ancora oggi non è disponibile una strategia terapeutica realmente efficace. Inizia ad intravedersi una luce dopo molti anni di buio.
Bibliografia consigliata
- Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, Lewis JB, Riddle MC, Inzucchi SE, Kosiborod MN, Cherney DZI, Dwyer JP, Scirica BM, Bailey CJ, Díaz R, Ray KK, Udell JA, Lopes RD, Lapuerta P, Steg PG; SCORED Investigators. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Nov 16. [Epub ahead of print] doi: 10.1056/NEJMoa2030186.
- Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, Lewis JB, Riddle MC, Voors AA, Metra M, Lund LH, Komajda M, Testani JM, Wilcox CS, Ponikowski P, Lopes RD, Verma S, Lapuerta P, Pitt B; SOLOIST-WHF Trial Investigators. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Nov 16. [Epub ahead of print] doi: 10.1056/NEJMoa2030183.