Introduzione: L’insufficienza cardiaca (HF) con frazione di eiezione preservata (HFpEF) è la forma più diffusa di scompenso cardiaco. La manifestazione clinica primaria di HFpEF cronica stabile è una grave intolleranza all’esercizio, che può essere misurata oggettivamente attraverso il valore massimo di consumo di ossigeno durante l’esercizio fisico (picco VO2). Secondo la Letteratura la riduzione del picco VO2 nei pazienti (pz) con HFpEF è solo per la metà causata dalla riduzione della gittata cardiaca, aprendo quindi la possibilità di un ruolo causale dei fattori periferici. Infatti alcuni Autori (2) hanno trovato una diminuzione delle fibre muscolari di tipo I (maggiormente ossidative) e una riduzione del rapporto capillare-fibra nei pz con HFpEF.

Scopo dello Studio: chiarire il ruolo dei mitocondri nel metabolismo ossidativo del muscolo scheletrico nei pazienti con HFpEF, rispetto a controlli sani (HC), utilizzando sia la respirometria ad alta risoluzione su campioni bioptici muscolari scheletrici non fissati, sia metodi indiretti come il picco VO2 e altri parametri riproducibili di esercizio fisico.

Materiali e Metodi: Sono stati valutati 72 pz con HFpEF, ma solo 27 pz sono stati inclusi nello studio. I criteri di inclusione erano: segni e sintomi di HF; una frazione di eiezione (EF) del ventricolo sinistro (VS) a riposo del 50% o superiore; una disfunzione diastolica VS di I grado o superiore; un indice di massa corporea (BMI) di 28 o superiore. I criteri di esclusioni includevano: cardiopatia ischemica, cardiopatie valvolari, malattie polmonari, anemia. L’età media dei pz era di 68.4 anni; sono stati altresì studiati 45 HC sedentari di pari età (70.2 anni). I pazienti con HFpEF avevano erano in classe NYHA da II a III, erano tutti ipertesi e nel 37% dei casi erano diabetici, inoltre il 93% dei pz assumevano diuretici.

I pz e i HC sono stati esaminati con: 1. test da sforzo cardiopolmonare su tapis-roulant; 2. test del cammino di 6 minuti (6 min-WT); 3. la “Short Physical Performance Battery” (SPPB) consistente in diversi moduli di esercizio come: un test di misura della velocità dell’andatura, un test di misura della velocità dell’andatura utilizzando un percorso stretto (20 cm), alzarsi in piedi dalla sedia per 5 volte, e un Test di equilibrio in piedi per 30 secondi, con un punteggio assegnato a ciascun step da 0 a 4 per un punteggio totale massimo di 12, indice di migliore funzione fisica.

Sono state inoltre effettuate biopsie del muscolo vasto laterale della coscia, che sono state immediatamente analizzate mediante la respirometria ad alta risoluzione per misurare il flusso di ossigeno mediato dai complessi della respirazione mitocondriali I e II, così come la massima capacità massima disaccoppiata della respirazione (tutti parametri indicativi della massima capacità bioenergetica del sistema di trasporto degli elettroni).

Risultati: I pazienti con HFpEF avevano un picco VO2 gravemente ridotto rispetto agli HC (14.8 vs 26 ml/Kg/min, p <0,001) e il 6 min-WT era anche significativamente ridotto in HFpEF rispetto a HC (373 vs 546 m., p <0,001) con un punteggio totale SPPB minore nei pz con HFpEF (9.9 vs 11.6, p <0,001). Per quanto riguarda la respirazione mitocondriale del complesso I (10.7 vs 28.2 pmol/s^-1/mg muscolo, p <0,001), la respirazione dei complessi I e II (15.9 vs 40.1 pmol/s^-1/mg muscolo, p <0,001), e la capacità massima mitocondriale (24.4 vs 61.4 pmol/s^-1/mg muscolo, p <0,001), erano significativamente ridotti nei pazienti con HFpEF rispetto agli HC. Tutti questi risultati erano statisticamente significativi, anche quando aggiustati per sesso, età e BMI.

Sono state, inoltre, esaminate le correlazioni tra la funzione muscolo-scheletrica mitocondriale e la capacità fisica tra i pz con HFpEF e i controlli sani: il picco VO2 (per kg di peso) aveva una significativa correlazione positiva con la respirazione mitocondriale del complesso I (R = 0,70; P <0,001), dei complessi I e II (R = 0,69; P <.001) e della capacità massima respiratoria (R = 0.69; P <0,001). Allo stesso modo, sia la distanza percorsa in 6 minuti (R = 0,69; P < 0,001) che i punteggi SPPB (R = 0,46; P < 0,001) erano positivamente correlati con la respirazione delle fibre muscolari scheletriche.

Discussione: Questo lavoro (1) ha il merito di portare una prova diretta che la disfunzione mitocondriale è alla base delle anomalie metaboliche del muscolo scheletrico nei pz con HFpEF, inoltre mette in luce come tali anomalie possano essere facilmente misurate tramite misure oggettive di performance di esercizio.

Questo, e studi precedenti, inoltre, hanno ispirato trial  sulla funzione mitocondriale. Un trial (4) ha indagato gli effetti di dieta ed esercizio nei pz anziano (età media 67 aa) con HFpHF Tra i pazienti più anziani obesi con HFpEF clinicamente stabile, la restrizione calorica o l’allenamento di esercizio aerobico hanno aumentato il picco V̇O2 e gli effetti possono essere additivi, L’esercizio fisico, inoltre, sembra migliorare la densità mitocondriale anche nei pz anziani, obesi e diabetici, pur in assenza di HF (5). Altri studi sono in fase di sviluppo per indagare come interventi farmacologici mirati, come i peptidi di Szeto-Schiller, il coenzima Q10, il MitoQ, l’inibitore della divisione mitocondriale 1 e nicotinamide mononucleotide, possano migliorare la funzione mitocondriale.

Considerazioni: I pz con HFpHF sembrano appartenere a un universo eterogeneo in cui i vari fattori di rischio contribuiscono nel tempo alla patologia e alla ridotta capacità di esercizio. La funzione mitocondriale, infatti, centro energetico della cellula, è compromessa. La Letteratura, allo stesso tempo, ci suggerisce che tutto ciò non è ancora irreversibile, suggerendo che molto si può fare e che tali pz vanno individuati e attenzionati in particolare al rispetto dei target terapeutici di controllo degli stessi fattori di rischio.

Conclusioni: In questo Studio, i pazienti più anziani con HFpEF hanno mostrato marcate anomalie nella funzione mitocondriale, le quali a loro volta erano significativamente associati con la ridotta capacità di esercizio. Ulteriori studi serviranno a tradurre queste rilevazioni nella pratica clinica.

Bibliografia:

1. Lina Scandalis, Dalane W Kitzman, Barbara J Nicklas, Mary Lyles, Peter Brubaker, M Benjamin Nelson, Michelle Gordon, John Stone, Jaclyn Bergstrom, P Darrell Neufer, Erich Gnaiger, Anthony J A Molina: Skeletal Muscle Mitochondrial Respiration and Exercise Intolerance in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JAMA Cardiol. 2023 May 10;e230957. doi: 10.1001/jamacardio.2023.0957.
2. Kitzman DW, Nicklas B, Kraus WE, et al. Skeletal muscle abnormalities and exercise intolerance in older patients with heart failure and preserved ejection fraction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;306(9):H1364-H1370.
3. Molina AJ, Bharadwaj MS, Van Horn C, et al. Skeletal muscle mitochondrial content, oxidative capacity, and Mfn2 expression are reduced in older patients with heart failure and preserved ejection fraction and are related to exercise intolerance. JACC Heart Fail. 2016;4(8):636-645.
4. Kitzman DW, Brubaker P, Morgan T, et al. Effect of caloric restriction or aerobic exercise training on peak oxygen consumption and quality of life in obese older patients with heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(1):36-46.
5. Toledo FG, Goodpaster BH. The role of weight loss and exercise in correcting skeletal muscle mitochondrial abnormalities in obesity, diabetes and aging. Mol Cell Endocrinol. 2013;379(1-2):30-34. doi:10.1016/j.mce.2013.06.018