L’utilizzo degli anticoagulanti diretti nella profilassi del tromboebolismo determinato dalla fibrillazione atriale (FA) non valvolare in assenza di insufficienza renale od epatica severe, è oramai prassi consolidata. L’efficacia mediata da una anticoagulazione stabile e la sicurezza attraverso un deciso abbattimento degli eventi emorragici cerebrali o gastrointestinali rispetto agli antagonisti della vitamina k, infatti, rendono questi farmaci oramai la prima scelta anche in individui fragili e molto anziani. (1) Ciò nonostante, è ancora presente un tasso di sanguinamenti non trascurabile anche con i nuovi anticoagulanti orali che in parte giustifica l’atteggiamento di ricerca da parte della comunità scientifica internazionale verso la scoperta di nuove molecole altrettanto efficaci ma più sicure.
Un tentativo in tal senso è stato effettuato da Piccini e collaboratori che hanno recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista Lancet e contemporaneamente presentato all’ultimo congresso dell’American College of Cardiology tenutosi a Washington il 2-4 aprile scorso, i risultati dello studio multicentrico, a doppio cieco di fase 2 PACIFIC-AF. (2) Il trial è stato condotto su 753 pazienti affetti da FA con età maggiore di 45 anni e con CHA2DS2VASC score di almeno 2 per gli uomini e 3 per le donne in presenza di almeno 1 fattore di rischio per sanguinamento e randomizzati a Asundexian 20 mg (n=249) 1 volta al giorno, 50 mg (n=254) 1 volta al giorno o apixaban 5 mg (n=250) 2 volte al giorno (dose eventualmente ridotta a 2.5 mg in presenza di 2 fattori di rischio tra età maggiore di 80 anni, peso corporeo inferiore a 60 kg o un valore di creatinina superiore a 1.5 mg/dL) con un follow-up di 3 mesi. Asundexian è un nuovo potente inibitore diretto del fattore XI attivato avente un’emivita di 16-18 ore e un’eliminazione renale inferiore al 15%. Il fattore XI attivato è coinvolto nella progressione della cascata trombotica ma sembra avere un ruolo minore nel l’inizio della cascata trombotica pertanto l’inibizione di tale fattore della coagulazione con Asundexian potrebbe offrire l’opportunità di prevenzione del tromboembolismo senza interferire o quasi con l’emostasi (i soggetti con deficit del fattore XI, infatti, raramente hanno sanguinamenti spontanei). L’utilizzo di farmaci antiinfiammatori non steroidei durante lo studio è stato fortemente scoraggiato sebbene l’assunzione concomitante di aspirina 100 mg o meno è stata consentita. L’endpoint primario è stato il composito di sanguinamenti maggiori o sanguinamenti non maggiori ma clinicamente rilevanti secondi i criteri della Society on Thrombosis and Hemostasis.
Nel periodo fra gennaio 2020 e giugno 2021 sono stati arruolati 753 pazienti aventi un’età media di 74 anni, il 40% dei quali era di sesso femminile. La coorte era rappresentativa di un gruppo di pazienti complessi: il CHA2DS2VASC score medio era infatti di 4 con un’alta percentuale di pazienti con varie comorbidità (scompenso cardiaco nel 44% dei casi, ipertensione nell’89%, e diabete nel 32%). Inoltre il 45% dei soggetti assumeva già anticoagulanti diretti. Dopo la somministrazione di Asundexian 20 mg si assisteva all’inibizione di oltre l’80% di tutto il fattore XI attivato, percentuale che saliva al 92% con Asundexian 50 mg. L’endpoint primario composito si è verificato 3 volte nel braccio Asundexiam 20 mg, 1 volta nel braccio Asundexian 50 mg e 6 volte nel braccio apixaban. Il tasso di sanguinamento è stato in generale più’ basso nei 2 gruppi insieme che assumevano Asundexian rispetto al gruppo apixaban (il ratio per il tasso di incidenza dell’endpoint primario per Asundexian cumulativo vs apixaban è stato 0.33, con 0.50 per il solo gruppo Asundexian 20 mg e 0,16 per Asundexian 50 mg; riguardo i sanguinamenti totali il ratio per il tasso di incidenza per Asundexian cumulativo vs apixaban è stato 0,42, con 0,46 per il solo Asundexian 20 mg e 0,38 per Asundexian 50 mg). Per quanto riguarda gli eventi trombotici (che, è bene ricordarlo, rappresentavano endpoint secondari di esplorazione) si sono registrati 2 eventi nel gruppo Asundexian 20 mg, 4 nel gruppo Asundexian 50 mg e 3 nel gruppo apixaban, in particolare 2 ictus ischemici si sono verificati nel gruppo Asundexian 20 mg, 1 nel gruppo Asundexian 50 mg e nessuno nel gruppo apixaban. Si è infine registrato un evento fatale nel gruppo Asundexian 20 mg, 3 nel gruppo Asundexian 50 mg e 2 nel gruppo apixaban.
Questo interessante studio di fase II suggerisce 3 principali considerazioni: innanzitutto Asundexian nel dosaggio da 20 mg o 50 mg ha portato ad una simile inibizione del fattore XI attivato con una sola dose giornaliera. Secondariamente Asundexian ha determinato un tasso di sanguinamento minore rispetto ad apixaban con una riduzione stimabile intorno al 50% dopo 3 mesi di trattamento, nonostante apixaban abbia un profilo di sicurezza di base elevato come tutti gli anticoagulanti diretti attualmente disponibili confrontati con gli antagonisti della vitamina k. Da ultimo, Asundexian sembra essere ben tollerato. Considerando questi dati l’inibizione del fattore XI attivato sembra essere un target terapeutico valido e raggiungibile e fornisce il razionale scientifico per l’inizio di studi di fase III con endpoint hard. Naturalmente vista la natura dello studio (fase II appunto) e il follow-up molto breve non siamo al momento in grado di capire l’entità reale della riduzione dei sanguinamenti ma considerate le sue proprietà Asundexian potrebbe essere un candidato eccellente per il trattamento dello stroke ischemico nelle fasi precoci nelle quali il rischio di infarcimento emorragico, specie negli eventi estesi, è una complicanza particolarmente temibile. Sino a quando non saranno disponibili dati ottenuti da ampi studi dabigatran, apixaban, rivaroxaban ed edoxaban rappresentano ancora i farmaci anticoagulanti di prima scelta nella FA non valvolare in soggetti con funzione renale od epatica non severamente compromesse.
Bibliografia
1. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): the task force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J 2021; 42: 373–498.
2. Piccini JP, Caso V, Connolly SJ et al. Safety of the oral factor XIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients with atrial fibrillation (PACIFIC-AF): a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study. Lancet 2022 Apr 9;399(10333):1383-1390. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00456-1. Epub 2022 Apr 3.