Nel 1997 per la prima volta venne identificato un nuovo recettore delle LDL ossidate (ox-LDL), il lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) [1]. Da allora vari studi hanno chiarito il suo ruolo cruciale nella progressione delle placche aterosclerotiche e nella loro instabilizzazione [2,3]. Le placche aterosclerotiche vulnerabili espongono una più alta concentrazione di LOX-1, in particolare nelle regioni più vulnerabili,[4]. L’ambiente pro-infiammatorio, che regola l’evoluzione delle placche aterosclerotiche, è ideale per la sintesi intracellulare del LOX-1. Citochine come il TNF-alfa e l’IL-18 accelerano la proteolisi di LOX-1 trasformandolo nella sua forma solubile (sLOX-1). Alcuni studi osservazionali hanno evidenziato come elevati livelli plasmatici di sLOX-1 sembrerebbero correlati ad una peggiore prognosi in pazienti stabili durante il follow-up (5,6).
Kraler e colleghi [7] hanno arruolato 2804 pazienti (sindrome coronariche acute e pazienti stabili) in una coorte prospettica multicentrica (SPUM-ACS). Questi pazienti sono stati abbinati per età e sesso con 2924 soggetti sani. I soggetti che avevano subito una sindrome coronarica acuta (ACS) avevano più alti livelli di sLOX-1 rispetto ai pazienti stabili (CCS) e ai controlli [CCS e CTRL vs. ACS, 2.00 (2.00–13.01) and 2.00 (2.00–6.93) vs. 35.08 (15.75–73.44) pg/mL, rispettivamente, P, 0.0001) ed erano indipendentemente associati ad un aumentato rischio di mortalità oltre i 30 giorni. I pazienti con STEMI erano quelli con i livelli maggiormente elevati, sottolineando ancora di più l’importanza di LOX-1 nel processo di instabilizzazione di placca [STEMI vs. NSTE-ACS, 39.19 (18.44–76.24) vs 30.87 (13.82–69.95) pg/mL; P 0.0001]. Gli autori hanno anche provato a correlare i livelli di s-LOX-1 con l’infiammazione, lo scompenso cardiaco/stress miocardico e la dislipidemia utilizzando i biomarkers che comunemente sono associati a questi stati clinici (CRP, NT-proBNP, hs-TNT e LDL). Non sono state trovate però correlazioni tra questi biomarkers ed i livelli plasmatici di s-LOX-1 (p<0.15). Al follow up ad un anno ci sono state 107 morti, il gruppo con più alta mortalità è risultato essere quello con i più alti livelli di sLOX-1. All’analisi multivariata, infatti, i pazienti con i più alti livelli di sLOX-1 (terzo terzile) avevano un rischio di morte per tutte le cause a 30 giorni tre volte più alto rispetto agli altri gruppi (HR, 3.11, 95% CI, 1.44–10.61; P= 0.0055) e due volte più alto ad un anno (HR, 2.04, 95% CI, 1.19–3.92, P= 0.0098). Il rischio di mortalità ad un anno rimaneva simile dopo aggiustamento del modello multivariato per lo score GRACE 2.0 (HR, 1.86, 95% CI, 1.04–3.74; P=0.0391. Questi risultati erano prevalentemente guidati dalla morte per cause cardiovascolari.
Una sotto coorte di pazienti ACS è stata sottoposta ad un’ulteriore analisi: in questo gruppo di soggetti è stata eseguita una valutazione IVUS al basale e ad un anno di follow up, del tratto prossimale delle due coronarie non culprit, dopo trattamento con successo (TIMI ≥2) della culprit. I livelli plasmatici di sLOX-1 si riducevano drasticamente nei pazienti in cui si dimostrava regressione delle placche aterosclerotiche al controllo con imaging intracoronarico ad un anno (ΔsLOX-1: -4.64+1.80; P=0.0057). Inoltre, il cambiamento dei livelli plasmatici di sLOX-1 ha mostrato una buona capacità di predire la progressione di placca un anno dopo l’evento (AUC = 0.74; 95% CI, 0.59–0.86; P = 0.0031).
L’ambiente proinfiammatorio, tipico dell’aterosclerosi, gioca un ruolo fondamentale nel processo d’instabilizzazione della placca aterosclerotica, che si manifesta con la sindrome coronarica acuta (in particolare con lo STEMI nella sua rappresentazione clinica più drammatica). Questo ambiente potenzia l’espressione di LOX-1 e il suo rilascio nel torrente ematico. A livello cellulare LOX-1 è un recettore transmembrana coinvolto nel legame, nell’internalizzazione e nella degradazione delle LDL ossidate (ox-LDL) ed è espresso su tutte le cellule coinvolte nel processo dell’aterosclerosi (macrofagi, cellule muscolari lisce, cellule endoteliali). L’aumentato intake di ox-LDL in queste cellule è alla base del processo aterosclerotico. Inoltre, l’internalizzazione di ox-LDL ad opera di LOX-1 aumenta lo stress ossidativo, inducendo ulteriore ossidazione delle LDL ed elicitando quindi l’intero processo [2]. L’analisi dei livelli plasmatici di LOX -1 potrebbe essere utilizzata come marker prognostico specialmente in pazienti con STEMI. In questi soggetti, infatti, il persistere di elevati livelli plasmatici di LOX-1 sembrerebbe essere associato a progressione di placca, nonostante la terapia con statine, con una peggiore prognosi ad un anno. Ulteriori studi saranno necessari per confermare questi dati.
Bibliografia:
[1] Sawamura T, Kume N, Aoyama T, Moriwaki H, Hoshikawa H, Aiba Y, Tanaka T, Miwa S, Katsura Y, Kita T, Masaki T. An endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein. Nature. 1997 Mar 6;386(6620):73-7. doi: 10.1038/386073a0. PMID: 9052782
[2] Pothineni NVK, Karathanasis SK, Ding Z, Arulandu A, Varughese KI, Mehta JL. LOX-1 in Atherosclerosis and Myocardial Ischemia: Biology, Genetics, and Modulation. J Am Coll Cardiol. 2017 Jun 6;69(22):2759-2768. doi: 10.1016/j.jacc.2017.04.010. PMID: 28571642
[3] Mehta JL, Chen J, Hermonat PL, Romeo F, Novelli G. Lectin-like, oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1): a critical player in the development of atherosclerosis and related disorders. Cardiovasc Res. 2006 Jan;69(1):36-45. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.09.006. Epub 2005 Dec 1. PMID: 16324688.
[4] Kataoka H, Kume N, Miyamoto S, Minami M, Moriwaki H, Murase T, Sawamura T, Masaki T, Hashimoto N, Kita T. Expression of lectinlike oxidized low-density lipoprotein receptor-1 in human atherosclerotic lesions. Circulation. 1999 Jun 22;99(24):3110-7. doi: 10.1161/01.cir.99.24.3110. PMID: 10377073.
[5] Markstad H, Edsfeldt A, Yao Mattison I, Bengtsson E, Singh P, Cavalera M, Asciutto G, Björkbacka H, Fredrikson GN, Dias N, Volkov P, Orho-Melander M, Nilsson J, Engström G, Gonçalves I. High Levels of Soluble Lectinlike Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor-1 Are Associated With Carotid Plaque Inflammation and Increased Risk of Ischemic Stroke. J Am Heart Assoc. 2019 Feb 19;8(4):e009874. doi: 10.1161/JAHA.118.009874. PMID: 30744454; PMCID: PMC6405674.
[6] Zhao ZW, Xu YW, Li SM, Guo JJ, Yi T, Chen LL. Higher serum lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 in patients with stable coronary artery disease is associated with major adverse cardiovascular events: A multicentre pilot study. Biochem Med (Zagreb). 2019 Feb 15;29(1):010705. doi: 10.11613/BM.2019.010705. PMID: 30799974; PMCID: PMC6366952.
[7] Kraler S, Wenzl FA, Georgiopoulos G, Obeid S, Liberale L, von Eckardstein A, Muller O, Mach F, Räber L, Losdat S, Schmiady MO, Stellos K, Stamatelopoulos K, Camici GG, Srdic A, Paneni F, Akhmedov A, Lüscher TF. Soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 predicts premature death in acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2022 Mar 24:ehac143. doi: 10.1093/eurheartj/ehac143. Epub ahead of print. PMID: 35325132.