Sia l’aspirina che il clopidogrel che la loro combinazione (DAPT) sono associati a progressione delle lesioni gastrointestinali (GI) nei pazienti non ad alto rischio di sanguinamenti GI (GIB) trattati per 6 mesi con DAPT dopo PCI. Tale progressione può predisporre i pazienti a sviluppare GIB manifesti.
Per i pazienti non ad alto rischio di sanguinamento le linee guida raccomandano l’uso di clopidogrel ed aspirina per almeno 12 mesi dopo PCI in caso di sindrome coronarica acuta e per almeno 6 mesi nella coronaropatia stabile. La terapia antipiastrinica, però, aumenta il rischio di GIB con circa l’1% dei soggetti che sperimenta un GIB manifesto entro i primi 30 giorni di tale terapia. Una terapia a lungo termine risulta in GIB sia del tratto superiore che inferiore ed è indipendentemente associata con allungamento delle ospedalizzazioni e mortalità. Dati provenienti da studi randomizzati ed osservazionali hanno mostrato che trattamenti che riducono l’acidità gastrica diminuiscono i GIB ed altre complicazioni della terapia antipiastrinica. Per tale motivo nei pazienti con storia di ulcera peptica, GIB ed altri fattori di rischio è raccomandato l’uso degli inibitori di pompa. La profilassi delle complicazioni gastrointestinali non è invece routinariamente prescritta nei pazienti senza un elevato rischio di sanguinamento anche se tali soggetti nel corso della terapia possono comunque progredire ad una condizione di rischio elevato. Il riconoscimento del progredire delle lesioni gastrointestinali è un elemento importante nella stratificazione del rischio e nei conseguenti aggiustamenti del trattamento antiaggregante protratto. Proprio per indagare tale progressione indotta da aspirina, clopidogrel e DAPT, in pazienti inizialmente non ad alto rischio di GIB, è stata condotta una sottoanalisi dell’Optimal Antiplatelet Therapy for Prevention of Gastrointestinal Injury Evaluated by ANKON Magnetically Controlled Capsule Endoscopy (OPT-PEACE) trial (1). Tale trial randomizzato è stato condotto in Cina tra il 2017 e il 2019 su pazienti non ad alto rischio di GIB che avevano eseguito PCI per sindrome coronarica acuta (senza sopraslivellamento ST) o cronica e ha mostrato che i soggetti che ricevevano la DAPT per i primi 6 mesi, seguita poi per altri 6 mesi da monoterapia con aspirina o clopidogrel, presentavano una minore incidenza di lesioni GI rispetto a chi continuava la DAPT per 12 mesi.
I pazienti della presente sottoanalisi sono stati sottoposti a endoscopia con capsula magneticamente controllata (MCE), all’inizio della terapia antiaggregante. Coloro che dopo i primi 6 mesi di DAPT non avevano presentato sanguinamenti manifesti o eventi ischemici ripetevano una seconda MCE. In assenza di evidenza a tale esame di ulcere o GIB (la presenza di erosioni era accettata) i soggetti venivano randomizzati (1:1:1) a ricevere enteric-coated aspirina (100 mg/d), clopidogrel (75 mg/d) o DAPT for altri 6 mesi. Una terza MCE veniva infine eseguita 6 mesi dopo la randomizzazione e quindi ad un anno dalla PCI. L’uso di gastroprotettori era consentito solo in caso di franco sanguinamento.
L’outcome primario dello studio era il tasso di progressione di lesioni gastriche (definito come l’aumento quantitativo delle erosioni o delle ulcere) tra il sesto ed il dodicesimo mese dopo la PCI nel periodo, cioè, durante il periodo di trattamento con sola aspirina, solo clopidogrel od entrambi.
L’outcome secondario era, analogamente, il tasso di progressione di lesioni (definito come l’aumento quantitativo di red spots, erosioni o ulcere) del piccolo intestino tra il sesto ed il dodicesimo mese dopo la PCI.
La sottoanalisi ha incluso 394 pazienti, randomizzati a aspirina (n = 132), clopidogrel (n = 132) o DAPT (n = 130). L’età media era 56.9 anni; 296 erano maschi (75.1%) and 98 donne (24.9%). Tra la MCE a 6 mesi e quella a 12 mesi, lesioni gastriche sono state osservate in 49 soggetti in aspirina (37.1%), in 64 in clopidogrel (48.5%) e in 69 in DAPT (53.1%) (P = .02) con, quindi, evidenza di una minore progressione in chi assumeva asprina invece che la DAPT (RR, 0.70 [95% CI, 0.49-0.99]; P = .009). Non vi erano invece differenze significative tra colopidogrel e DAPT (RR, 0.91 [95% CI, 0.67-1.24]; P = .46) o tra aspirina e clopidogrel (RR, 0.77 [95% CI, 0.53-1.10]; P = .06).
A livello del piccolo intestino si sono osservate lesioni in 51 soggetti in aspirina (38.6%), in 65 in clopidogrel (49.2%) e in 71 in DAPT (54.6%) (P = .03) con, anche in tale contesto, una minore progressione delle lesioni in chi assumeva asprina invece che la DAPT (RR, 0.71 [95% CI, 0.50-0.99]; P = .01). Non vi erano invece differenze significative tra colopidogrel e DAPT (RR, 0.90 [95% CI, 0.67-1.21]; P = .38) o tra aspirina e clopidogrel (RR, 0.78 [95% CI,0.55-1.12]; P = .08).
Nel sottogruppo di 285 pazienti (72.3%) che presentavano già lesioni gastriche dopo i primi sei mesi di DAPT, evidenziate alla seconda MCE, la progressione delle stesse era stata massima tra chi aveva proseguito la DAPT (47 di 96 [49.0%]), intermedia nel trattamento con clopidogrel (40 di 93 [43.0%]) e minima in corso di aspirina (30 di 96 [31.2%]; P = .04), riflettendo anche in questo caso una minore progressione in chi assumeva asprina invece che la DAPT (RR, 0.64 [95% CI, 0.40-1.00]; P = .01). Non vi erano invece differenze significative tra clopidogrel e DAPTo tra aspirina e clopidogrel. Nei pazienti senza lesioni gastriche a 6 mesi, invece, l’incidenza di nuove lesioni era simile nel gruppo aspirina, in quello clopidogrel e nel gruppo DAPT (19 di 36 [52.8%] vs 24 di 39 [61.5%] vs 22 di 34 [64.7%]; P = .57).
Nel sottogruppo di 256 pazienti (65.0%) che presentavano già lesioni del piccolo intestino dopo i primi sei mesi di DAPT, evidenziate alla seconda MCE, la progressione delle stesse era stata massima in chi aveva proseguito la DAPT (47 di 79 [59.5%]), intermedia nel trattamento con clopidogrel (48 di 91 [52.7%]) e minima in corso di aspirina (28 di 86 [32.6%]; P = .001), riflettendo anche in questo caso una minore progressione in chi assumeva asprina invece che clopidogrel (RR, 0.62 [95% CI, 0.39-0.98]; P = .007) o DAPT (RR, 0.55 [95% CI, 0.35-0.86]; P = .001). Non vi erano invece differenze significative tra colopidogrel e DAPT (RR, 0.89 [95% CI, 0.63-1.24]; P = .38). Anche nei pazienti senza lesioni del piccolo intestino a 6 mesi, invece, l’incidenza di nuove lesioni era simile nel gruppo aspirina, in quello clopidogrel e nel gruppo DAPT (23 di 46 [50.0%] vs 17 di 41 [41.5%] vs 24 di 51 [47.0%]; P = .72).
In sintesi, nei 6 mesi successivi ai primo ciclo semestrale di DAPT post PCI, il 53.1% dei pazienti presentava progressione delle lesioni gastriche ed il 54,65 di quelle del piccolo intestino. Nel sottogruppo in cui le lesioni erano già comparse nei primi 6 mesi di DAPT la monoterapia con aspirina tra il sesto ed il dodicesimo mese si associava a una loro minore progressione rispetto a clopidogrel o DAPT. Non vi erano invece differenze tra i tre regimi terapeutici nei soggetti senza lesioni a 6 mesi.
Il primo dato di rilievo che merge dallo studio è che anche i soggetti inizialmente non ad elevato rischio di GIB possono diventarlo in corso di terapia antiaggregante con quasi il 40% di quelli trattati con aspirina e quasi il 50% di quelli che assumono clopidogrel o DAPT che presentano un progressivo danno GI tra il sesto ed il dodicesimo mese di terapia. Elemento da considerare nella non raccomandazione alla terapia gastroprotettrice nei soggetti apparentemente a basso rischio di GIB.
Il secondo dato riguarda invece il possibile ruolo dell’esofagosastroduodenoscopia nell’identificare variazioni delle condizioni del tratto GI durante terapia antipastrinica e sulle possibili ripercussioni di tale evidenza nella gestione clinica del paziente in termini, ad esempio, di durata della DAPT o introduzione della terapia gastroprotettrice.
Il terzo elemento da evidenziare, infine, è la minore lesività, nei soggetti con evidenza di lesioni dopo i primi 6 mesi di DAPT, dell’aspirina (enteric-coated) sia, risultato facilmente prevedibile, rispetto alla duplice che, elemento sorprendente, al clopidogrel. Quest’ultimo ha infatti mostrato la stessa lesività della DAPT. Il meccanismo dell’effetto avverso del clopidogrel in presenza di una pregressa lesione della mucosa GI è incerto anche se probabilmente connesso alla sua azione di antagonista dei recettori dell’adenosina difosfato che sopprimendo il rilascio di fattori di crescita piastrino-derivati ridurrebbe la possibilità di guarigione delle lesioni GI.
Bibliografia:
- Chen He, Yi L, Xi J et al. Progression of Gastrointestinal Injury During Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention. A Secondary Analysis of the OPT-PEACE Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. 2023;6(11):e2343219. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.43219