L’arteriopatia periferica degli arti inferiori (PAD) è una condizione vascolare caratterizzata dall’occlusione parziale o totale delle arterie che garantiscono l’afflusso di sangue agli arti inferiori, rappresentando una delle manifestazioni più invalidanti della malattia aterosclerotica. La prevalenza della PAD sia essa sintomatica che asintomatica nella popolazione generale, corretta per età, è del 12% circa ed è destinata ad aumentare con il progressivo invecchiamento della popolazione.¹ Oltre a presentare un alto rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), la PAD determina una riduzione della capacità funzionale motoria, spesso sottovalutata nelle fasi iniziali, che causa una disabilità in costante aumento.

I fattori di rischio per l’arteriopatia periferica sono gli stessi che per la cardiopatia ischemica (CI); tra questi il diabete mellito di tipo II ne rappresenta uno dei più importanti determinandone una più rapida e severa progressione. Le opzioni terapeutiche secondo le attuali linee guida della società europea di cardiologia (ESC), oltre a comprendere sia la correzione dei fattori di rischio sia cambiamenti degli stili di vita, sono abbastanza limitate.³ Le statine sono indicate sia nei pazienti asintomatici che nei pazienti sintomatici, nei quali riducono effettivamente il rischio di MACE. La terapia con antiaggreganti piastrinici è controversa nei pazienti asintomatici, mentre nei pazienti sintomatici viene raccomandata soprattutto per ridurre i MACE, con preferenza per clopidogrel rispetto ad acido acetilsalicilico. Il cilostazolo invece ha limitate evidenze di efficacia ed è caratterizzato da bassa aderenza terapeutica a causa degli effetti collaterali.

Lo studio STRIDE (NCT04560998), presentato al congresso dell’American College of Cardiology 2025 e pubblicato simultaneamente su The Lancet, è un trial randomizzato in doppio cieco, internazionale di fase 3b che ha testato l’ipotesi innovativa secondo cui semaglutide, agonista del recettore GLP-1, possa migliorare la capacità deambulatoria e i sintomi di claudicatio intermittens nei pazienti affetti da PAD e diabete di tipo 2, andando oltre gli effetti metabolici noti di questa classe di farmaci.³

Per essere eleggibili i partecipanti dovevano avere un’età pari o superiore a 18 anni, essere affetti da diabete di tipo 2 e arteriopatia periferica con claudicatio intermittens (stadio Fontaine IIa, in grado di camminare su un tapis roulant pianeggiante per oltre 200 m) e un indice caviglia-braccio (ABI) inferiore o uguale a 0,90 o un indice dito-braccio (TBI) inferiore o uguale a 0,70.

Tra ottobre 2020 e luglio 2024 sono stati randomizzati 792 partecipanti (n=396 associati al gruppo di semaglutide 1 mg s.c. e n=396 al braccio di controllo con placebo). L’endpoint primario è stato rappresentato dal rapporto della massima distanza di cammino (MWD) percorsa su tapis roulant a carico costante di 3,2 km/h ed inclinazione 12% alla 52esima settimana rispetto al basale. Questa modalità di valutazione risultava essere più imparziale rispetto al classico 6-minutes walking test.

Il trattamento con semaglutide 1 mg s.c. a settimana rispetto al placebo è risultato associato ad un miglioramento significativamente superiore della MDW, con un valore mediano del rapporto rispetto al basale di 1,21 vs 1,08 (estimated treatment ratio [ETR] 1,13; p=0,0004), ad un guadagno assoluto 3 volte superiore della distanza massima di cammino (mediana +37 m vs +13 m; differenza 26,4 m; 95% CI 11,8–40,9). Sono stati evidenziati ulteriori miglioramenti significativamente superiori nella distanza di cammino senza dolore (ETR 1,11; p=0,0046) e nella quality of life specifica per PAD (VascuQoL-6: +2 punti vs +1; p=0,011). Il beneficio funzionale dettato dalla semaglutide si manteneva anche dopo 5 settimane dall’interruzione del trattamento (ETR 1.08; p=0.038).

Non sono del tutto noti i meccanismi d’azione attraverso cui la semaglutide possa determinarne l’efficacia.

L’effetto di semaglutide sulla capacità di cammino sembra andare oltre la semplice perdita di peso, che è stata relativa in una popolazione fondamentalmente non obesa (–4,1 kg rispetto al placebo), suggerendo un meccanismo multifattoriale che include sia un effetto vascolare diretto, a livello arterioso e microcircolatorio, indicato dall’aumento dell’ABI, sia una riduzione dell’infiammazione sistemica e vascolare, pietra miliare nella fisiopatologia della claudicatio, oltre a portare ad un migliorato metabolismo muscolare.

Sebbene con un follow-up limitato e con un data-set di pazienti esclusivamente diabetici, lo studio STRIDE rappresenta un’esperienza pilota che per la prima volta associa un farmaco agonista del recettore del GLP-1 ai pazienti affetti da PAD con un endpoint di capacità funzionale: la semaglutide potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica integrata che si propone non soltanto di prevenire gli outcomes cardiovascolari, ma di migliorare in maniera tangibile la qualità della vita in questa classe di pazienti, talvolta minata da un inadatto recupero funzionale con le terapie ad oggi disponibili. 

Bibliografia:

• Fowkes F G, Aboyans V, Fowkes, F J et al. Peripheral artery disease: epidemiology and global perspectives. Nat Rev Cardiol. (2017); 14:156-170.

• Mazzolai L, Teixido-Tura G, Lanzi S, Boc V, Bossone E, Brodmann M, Bura-Rivière A, De Backer J, Deglise S, Della Corte A, Heiss C, Kałużna-Oleksy M, Kurpas D, McEniery CM, Mirault T, Pasquet AA, Pitcher A, Schaubroeck HAI, Schlager O, Sirnes PA, Sprynger MG, Stabile E, Steinbach F, Thielmann M, van Kimmenade RRJ, Venermo M, Rodriguez-Palomares JF; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J. 2024 Sep 29;45(36):3538-3700

• Bonaca MC, Catarig AM, Houlind K, et al., for the STRIDE Trial Investigators. Semaglutide and walking capacity in people with symptomatic peripheral artery disease and type 2 diabetes (STRIDE): a phase 3b, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2025; Mar 29