Introduzione: L’angina vasospastica (VSA) è caratterizzata da un’aumentata reattività vaso costrittiva coronarica e una ridotta funzione vasodilatatrice. La sua prevalenza non è chiara, in Giappone colpisce circa il 40% dei pazienti con angina, mentre l’incidenza è minore nella popolazione caucasica. La sopravvivenza media a 5 anni dei pazienti (pz) con VSA è di circa il 95%, ma il rischio di mortalità è maggiore nei pz con aterosclerosi coronarica [1].
Sono chiamati in causa nella VSA diversi meccanismi: ipercontrattilità della muscolatura liscia coronarica, aumento dell’attività del sistema nervoso autonomo, disfunzione endoteliale e aumento dello stress ossidativo, in particolare causato dalla ridotta disponibilità di ossido nitrico (NO) nell’endotelio dovuto a mutazioni dei geni che codificano la NO sintasi. In tale contesto uno dei geni coinvolti è RNF213, la cui ridotta attività produce, tramite una diminuzione dell’attività della NO sintasi, un abbassamento dei livelli di NO [2].
Scopo dello Studio: è identificare i fattori genetici associati alla VSA e chiarire i suoi meccanismi fisiopatologici.
Materiali e Metodi: sono stati arruolati, dai dati del Biobank Japan Project (BBJ), 5720 pazienti (pz) giapponesi con VSA (età media [DS], 67 [10] anni; 2048 donne [35,8%]; 3672 uomini [64,2%]), senza malattia aterosclerotica coronarica (CAD), e 153864 controlli (età media [DS], 62 [15] anni; 76 502 donne [49,7%]; 77 362 uomini [50,3%]) in 3 set: reclutamento tra il 2002 e il 2005 (primo set), tra il 2006 e il 2008 (secondo set) e tra il 2013 e il 2018 (terzo set). Sono state considerate come covariate: il sesso, l’età, il fumo, il consumo di alcol, la presenza di diabete, l’iperlipidemia e l’ipertensione arteriosa.
Risultati: Sono state identificate forti associazioni tra le varianti genetiche di RNF213 e la presenza di VSA nei 3 set di pz (OR, 4,01; IC al 95%), in particolare la variante “missense” rs112735431 (OR, 2,18; IC al 95).
E’ stato anche determinato l’associazione differenziale di rs112735431 con VSA in base al sesso e all’età, senza trovare una variazione di frequenza significativa, tuttavia l’espressione patologica era preponderante tra gli uomini, rispetto alle donne (maschi: OR, 2,64; IC al 95%, e femmine: OR, 1,88; IC al 95%). Inoltre, la variante rs112735431, ha mostrato una maggiore potenza di determinare la patologia vasospastica nei gruppi di pz più giovani (OR, 3,06; IC al 95%).
Da sottolineare che una rara variante di rs112735431 (p.Arg4810Lys), è la causa della malattia di Moyamoya (una malattia occlusiva dei vasi cerebrali che causa anche emorragia intracranica), ma non è stata osservata un aumento statisticamente significativo della malattia di Moyamoya nei pazienti con VSA.
Inoltre la variante missense del gene RNF213, rs112735431, è anche associata alla cardiopatia ischemica (CAD) e all’angina pectoris.
In considerazione di ciò, per definire meglio il ruolo di tale mutazione nei pazienti con VSA senza CAD, ma portatori dell’allele rs11273543, è stata indagata l’associazione tra rs112735431 e la mortalità dopo un infarto miocardico acuto. Il confronto dei tassi di sopravvivenza a 10 anni dopo un IMA, tra portatori e non portatori di rs112735431, ha rivelato un elevato tasso di mortalità maggiore nei pazienti con IMA e la mutazione rs112735431 (hazard ratio [HR], 2,71; IC al 95%).
Discussione: La forte associazione tra rs112735431 e l’espressione fenotipica dell’angina vasospastica, ha una prevalenza nei pz maschi e nei pz più giovani. In tali gruppi di pz, inoltre, tale gene si associa a una maggiore morbilità e mortalità, soprattutto in quelli con IMA. Parallelamente i portatori omozigoti di tale mutazione hanno mostrato una maggiore possibilità di sviluppare la VSA.
C’è anche da considerare che la variante missense del gene RNF213, rs112735431, oltre che nella VSA, è anche associata a CAD e alla malattia di Moyamoya, dove è comprovato l’esistenza di una riduzione delle attività angiogeniche, oltre che alla compromissione dei livelli di ossido nitrico. Forse che tali riduzioni sono implicate anche nell’angina vasospastica?
Un interessante Studio [3] che ha esaminato la funzione di RNF213, soprattutto nella sua capacità “meccano-responsiva”, espressa in un incremento di attività in risposta ad un aumento dello stress di parete dei vasi sanguigni. Tale Ricerca precisa il ruolo di tale gene sull’angiogenesi e sulla risposta infiammatoria, in particolare nella migrazione endoteliale dei leucociti. Le sue varianti genetiche, in particolare le missense, influenzerebbero tutti questi meccanismi, favorendo l’insorgenza di patologie.
Naturalmente anche altri geni sono stati associati in Letteratura con la VSA, ma in questo Lavoro [1], la variante di RNF213 è quella maggiormente riscontrata nei pz con VSA.
Considerazioni e Conclusioni: Questo Studio giapponese [1], a mio parere, seppur non abbia analizzato altre etnie, è interessante perché ha chiamato in causa un gene, RNF213, soprattutto nella sua variante missense, rs112735431, il quale sembra associarsi frequentemente all’angina vasospastica, ma anche alla malattia di Moyamoya e alla cardiopatia ischemica aterosclerotica.
Significativo sembra inoltre il fatto che, nonostante che la frequenza sia egualmente distribuita tra i sessi, e l’età, l’espressione fenotipica dei malattia (VSA) sia prevalente nei pz maschi e nei pz più giovani. Forse che in tale gruppo lo stress di parete e la conseguente stimolazione infiammatoria abbia un ruolo importante?
Inoltre non ben indagata è la prevalenza delle mutazioni di tale gene, a carico delle altre popolazioni non asiatiche, di pazienti, né se per altre etnie vi possano essere implicati, con significativa frequenza, geni differenti, magari coinvolti in meccanismi similari del gene RNF213.
Ulteriori ricerche saranno necessarie per rispondere alle domande che tale Studio può stimolare.
Bibliografia:
- Keiko Hikino et al: RNF213 Variants, Vasospastic Angina, and Risk of Fatal Myocardial Infarction. JAMA Cardiol. 2024;9(8):723-731.
- Martina L, Asselman C, Thery F, et al. Proteome profiling of RNF213 depleted cells reveals nitric oxide regulator DDAH1 antilisterial activity. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:735416.
- Liyin Zhang, Sherif Rashad, Yuan Zhou, Kuniyasu Niizuma, and Teiji Tominaga: RNF213 loss of function reshapes vascular transcriptome and spliceosome leading to disrupted angiogenesis and aggravated vascular inflammatory responses. J Cereb Blood Flow Metab. 2022 Nov; 42(11): 2107–2122.