Aficamten: un nuovo trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, i risultati del trial SEQUOIA-HCM
di Camilla Cavallaro
21 Maggio 2024

I sintomi principali e più invalidanti della cardiomiopatia ipertrofica (CMI) sono la dispnea da sforzo e la ridotta tolleranza all’esercizio fisico. Questo fenomeno è causato da un ispessimento parietale e ridotta dilatazione delle cavità cardiache che porta ad un’ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro. L’aficamten, farmaco inibitore della miosina cardiaca, ha dimostrato  di avere un beneficio statisticamente significativo sul consumo di ossigeno e su altri markers di benessere fisico, rispetto al gruppo di controllo con placebo. I risultati di questo interessante studio sono stati presentati durante il congresso ESC Heart Failure dagli autori del SEQUOIA-HCM trial (1).

Analogamente al mavacamten, inibitore della miosina, approvato da FDA nel 2022, che ha dimostrato di essere efficace nel migliorare la capacità di esercizio e ridurre i sintomi nei pazienti con CMI ostruttiva (2,3), l’aficamten, è in grado di ridurre la contrattilità ventricolare sinistra attraverso l’inibizione dei ponti sarcomerici actina-miosina. I vantaggi di Aficamten rispetto alla molecola già presente sul mercato riguardano la flessibilità del dosaggio, che permette di costruire una terapia personalizzata per il paziente, ottimizzare l’efficacia e ridurre gli effetti collaterali. Aficamten ha inoltre una breve emivita, il che permette un controllo preciso del dosaggio e un adattamento in base alla risposta individuale del paziente

Contrariamente a quanto osservato nel trial EXPLORER HCM per il mavacamten, la cui efficacia era inibita dalla concomitante terapia con betabloccanti, l’efficacia di aficamten sembrerebbe essere indipendente dalla terapia con betabloccanti e dalle varianti genetiche delle proteine sarcomeriche. 

L’efficacia di aficamten è stata testata in questo studio di fase 3, pubblicato da Maron e colleghi. Per lo studio in doppio cieco, i pazienti con CMI ostruttiva sintomatici sono stati randomizzati a ricevere aficamten (dose iniziale 5 mg, titolabile fino a 20 mg) o placebo per 24 settimane, le modifiche del dosaggio sono state effettuate in base a risultati ecocardiografici.

L’endpoint primario dello studio è stato il miglioramento del consumo di ossigeno, valutato al test da sforzo cardiopolmonare. Mentre i 10 endpoint secondari prespecificati (valutati alla 24 settimana) sono stati: modifiche del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score (KCCQ-CSS), miglioramento della classe funzionale NYHA (New York Heart Association), modifica del gradiente pressorio dopo manovra di Valsalva, riscontro di un gradiente pressorio inferiore a 30 mmHg dopo manovra di Valsalva, tempo trascorso prima di essere candidati alla terapia di riduzione del setto. 

RISULTATI

Dei 282 pazienti randomizzati (142 del gruppo aficamten e 140 del gruppo placebo) l’età media era 59 anni (59.2% uomini), il gradiente medio al tratto d’efflusso a riposo era 55,1 mmHg e la frazione d’eiezione media all’arruolamento era 74.8%.

Dopo 24 settimane il principale cambiamento nel consumo di ossigeno è stato di 1.8 ml/kg/min (95% confidence interval [CI], 1.2 to 2.3) per il gruppo Aficamten e 0 ml/kg/min (95% CI, −0.5 to 0.5) per il gruppo placebo (P<0.001). Il gruppo aficamten ha inoltre mostrato un significativo miglioramento degli endpoint secondari valutati, rispetto al gruppo placebo. L’incidenza di eventi avversi è risultata invece sovrapponibile.

CONSIDERAZIONI FINALI

I risultati del trial SEQUOIA-HCM dimostrano che Aficamten rappresenta una promettente opzione terapeutica per i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Questo farmaco, attraverso l’inibizione della miosina cardiaca, ha mostrato miglioramenti significativi nel consumo di ossigeno e nei sintomi, offrendo un’alternativa efficace e ben tollerata rispetto ai trattamenti tradizionali.

Aficamten si distingue per la sua efficacia indipendente dall’uso di betabloccanti e dalle varianti genetiche delle proteine sarcomeriche, oltre a permettere una gestione flessibile del dosaggio. Questa caratteristica consente una terapia personalizzata, ottimizzando l’efficacia e riducendo gli effetti collaterali, e rappresenta un notevole progresso rispetto al mavacamten.

L’endpoint primario del miglioramento del consumo di ossigeno, insieme agli altri endpoint secondari positivi, sottolinea l’importante impatto di aficamten sulla qualità di vita dei pazienti. Sebbene lo studio sia di breve durata e non possa valutare gli outcome cardiovascolari a lungo termine, i risultati preliminari sono promettenti.

Referenze:

  • Maron MS, Masri A, Nassif ME, et al. Aficamten for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024; Epub ahead of print
  • Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomy- opathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2020;396:759-69