La fondamentale meta-analisi del 2005 del Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration (CTTC) ha dimostrato che la riduzione del rischio cardiovascolare ottenuta con le statine è proporzionale alla diminuzione assoluta del colesterolo LDL (C-LDL) indotta da questi farmaci (1). Questa relazione è stata poi confermata e ulteriormente quantificata in successive meta-analisi ed è ormai un dato acclarato che la riduzione di ogni mmol/L (38,7 mg/dL) del C-LDL ottenuta con le statine si associa ad una riduzione del 22% dei maggiori eventi vascolari (2). Risultati simili si sono ottenuti anche con l’ezetimibe (3) e gli inibitori anticorpali di PCSK9 (4).

Un’analisi secondaria prespecificata del CLEAR Outcomes recentemente pubblicata (5) ha valutato se anche l’acido bempedoico produce analoghi benefici cardiovascolari quando standardizzati per la riduzione del colesterolo LDL.

Il CLEAR Outcomes (6) ha randomizzato ad acido bempedoico o placebo pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti (coorte di prevenzione secondaria, n = 9.764, 69,9%) o con rischio cardiovascolare elevato (coorte di prevenzione primaria, n = 4.206, 30,1%), che avevano un livello basale di C-LDL pari o superiore a 100 mg/dL (2,6 mmol/L) ed erano intolleranti alle statine. Il gruppo trattato col farmaco ha presentato una diminuzione del 21% del C-LDL ed una riduzione del 13% del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori rispetto al placebo.

Per consentire il confronto indiretto dell’effetto del trattamento dell’acido bempedoico con quello delle statine, l’endpoint, la metodologia e le definizioni del CTTC sono state applicati al CLEAR Outcomes.

Un primo evento vascolare maggiore come definito dal CTTC (morte per malattia coronarica, infarto miocardico non fatale, fatale o non fatale ictus o rivascolarizzazione coronarica) si è verificato in 703 (10,1%) pazienti nel gruppo acido bempedoico e 816 (11,7%) pazienti nel gruppo placebo (HR: 0,85; IC al 95%: 0,77-0,94). Un primo evento coronarico maggiore come definito dal CTTC (morte per cardiopatia ischemica o infarto miocardico non fatale) si è verificato in 339 casi (4,8%) pazienti nel gruppo acido bempedoico e 414 (5,9%) pazienti nel gruppo placebo (HR: 0,81; IC al 95%: 0,70-0,93). Quando normalizzato per una riduzione di 1 mmol/L di LDL-C secondo la metodologia CTTC, l’HR per l’endpoint degli eventi vascolari maggiori era 0,75 (IC al 95%: 0,63-0,90). In confronto l’HR per l’endpoint dell’evento vascolare maggiore con terapia con statine nella metaanalisi del CTTC del 2010 era 0,78 (IC 95%: 0,76-0,80) per ogni mmol/L di riduzione del colesterolo LDL. Nel gruppo in prevenzione primaria l’HR per l’endpoint dell’evento vascolare maggiore normalizzato per la riduzione di 1 mmol/l del colesterolo LDL è stato pari a 0,55 (IC al 95%: 0,35-0,86). Per confronto, l’HR per l’endpoint dell’evento vascolare maggiore normalizzato per la riduzione di 1 mmol/l del colesterolo LDL nella meta-analisi CTTC era 0,75 (IC al 95%:0,70-0,80).

Nel gruppo in prevenzione secondaria l’HR per l’endpoint dell’evento vascolare maggiore normalizzato per la riduzione di 1 mmol/l del colesterolo LDL è stato pari a 0,79 (IC al 95%: 0,66-0,96). Per confronto l’HR per l’endpoint dell’evento vascolare maggiore normalizzato per la riduzione di 1 mmol/l del colesterolo LDL nella meta-analisi CTTC era 0,80 (IC 95%: 0,77-0,82).

L’entità della riduzione degli eventi clinici con l’acido bempedoico appare quindi simile a quella ottenuta con le statine a parità di riduzione del colesterolo LDL. I risultati dello studio rafforzano quindi l’obiettivo di ottenere, in qualsiasi modo, una riduzione ottimale del colesterolo LDL, piuttosto che concentrarsi sulla classe specifica di agenti utilizzati per farlo. Sebbene le statine rimangano la terapia di prima linea nella prevenzione delle malattie cardiovascolari, il trattamento con l’acido bempedoico può quindi fornire riduzioni significative di rischio cardiovascolare tra i pazienti che non riescono a raggiungere livelli desiderati di LDL-C con le statine o coloro che sono intolleranti a tali farmaci.

Bibliografia:

1. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366(9493):1267–1278.
2. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376(9753):1670–1681.
3. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25): 2387–2397.
4. Ference BA, Cannon CP, Landmesser U, Lüscher TF, Catapano AL, Ray KK. Reduction of low density lipoprotein-cholesterol and cardiovascular events with proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitors and statins: an analysis of FOURIER, SPIRE, and the Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Eur Heart J. 2018;39(27):2540–2545.
5. Lincoff MA, Ray KK, Sasiela WJ et al. Comparative Cardiovascular Benefits of Bempedoic Acid and Statin Drugs. J Am Coll Cardiol 2024; 84: 152-162
6. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N Engl J Med 2023;388(15):1353–1364.