L’ipertensione costituisce uno dei maggiori fattori di rischio modificabili per la cardiopatia ischemica, ictus e la nefropatia cronica. La mortalità legata all’ipertensione è aumentata di oltre il 30% negli ultimi 30 anni e questo anche perché, nonostante le diverse classi di farmaci ipotensivi attualmente disponibili, solo il 25% dei pazienti risulta ottimamente trattato secondo le attuali linee guida. (1) Le ragioni di questo relativo insuccesso sono molteplici tra cui la mancanza di aderenza alla terapia e la difficoltà nell’adottare stili di vita sani da parte dei pazienti, un meccanismo di “resistenza” a lungo termine dei farmaci ipotensivi più comunemente utilizzati che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone ed infine anche il comportamento non sempre corretto dei medici.

In questa prospettiva si inserisce un nuovo farmaco per il trattamento dell’ipertensione arteriosa che sembrerebbe avere tutte le carte in regola per essere efficace nel ridurre i valori tensivi sistolici e diastolici nelle 24 ore, duraturo (l’effetto di una singola somministrazione sottocutanea persiste dopo 24 settimane) e più semplice per i pazienti (circa 2 somministrazioni l’anno). Si tratta dello Zilebesiran, una piccola molecola di RNA ad alta affinità con l’epatocita, in grado di ridurre in maniera significativa la sintesi epatica dell’angiotensinogeno ovvero il precursore dei peptidi angiotensinici noti per essere potenti agenti in grado di determinare e mantenere il circolo vizioso dell’ipertensione arteriosa sistemica. Desai e collaboratori hanno recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine i dati del primo trial randomizzato, multicentrico (Inghilterra), placebo-controllato di fase 1 con questo nuovo farmaco. (2) Nella parte A di questo studio 107 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni tutti ipertesi sono stati randomizzati 2:1 a ricevere dosi progressivamente crescenti di Zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 e 800 mg) in una singola iniezione sottocutanea o placebo con un follow-up di 24 settimane.  In questa fase è stato consentito l’utilizzo di altri farmaci ipotensivi qualora i valori tensivi (testati con Holter pressorio delle 24 ore) non fossero controllati a partire dalla 8 settimana. Nella parte B si è invece testato l’effetto di una dose fissa di 800 mg di Zilebesiran sulla pressione arteriosa durante una dieta povera (0.23 g al giorno) e ricca (5.75 g al giorno) di sale. Nella parte E, infine, è stata studiata l’efficacia di questo farmaco in concomitanza con l’assunzione di irbesartan. Sono stati esclusi pazienti con ipertensione secondaria, ipotensione ortostatica, diabete, pregressi eventi cardiovascolari o soggetti trattati con beta bloccanti. Sono stati inclusi endpoint di sicurezza, le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche e la variazione dal basale dei livelli di pressione arteriosa sistemica sistolica e diastolica.

Dal 30 maggio 2019 al 26 gennaio 2022 sono stati arruolati 107 pazienti di cui 84 assegnati alla parte A dello studio (56 per il braccio Zilebesiran e 28 a placebo), 12 per la parte B (8 per il braccio Zilebesiran e 4 a placebo) e 16 per la parte E (5 dei quali appartenevano al braccio placebo della parte A). L’età medio è stata di 53 anni, 62% dei quali era di sesso maschile ed il 25% erano di colore. L’evento avverso più comune è stato una modesta reazione locale nel sito dell’iniezione. Non sono state registrate morti o ricoveri non programmati, casi di ipotensione, iperpotassiemia, riduzione del peso corporeo o peggioramento della funzionalità renale. I livelli sierici di angiotensinogeno erano inversamente proporzionali alla dose di Zilebesiran a 8 settimane nella parte A dello studio. Dopo la somministrazione di Zilebesiran alla dose ≥ 100 mg si è ottenuta una riduzione di circa il 90% dei livelli di angiotensinogeno a partire dalla 3 settimana fino alla fine del follow-up. Non si è osservato una variazione dei livelli di angiotensinogeno dopo co-somministrazione di irbesartan. A partire dall’8 settimana ad un dosaggio ≥ 200 mg si è osservata una riduzione dei valori tensivi > 10 mmHg per la sistolica e > 5 mmHg per la diastolica mentre al termine del follow-up l’effetto ipotensivo è stato di 22 mmHg per la sistolica e 10 mmHg per la diastolica. La dieta ricca di sodio è stata in grado di far ritornare i valori tensivi ai livelli basali nonostante la somministrazione di Zilebesiran (parte B). L’aggiunta di Irbesartan, al contrario, ha determinato una ulteriore riduzione dei valori tensivi di 6 mmHg per la sistolica e 3 mmHg per la diastolica a partire dalla 8 settimana.

Lo studio ha dimostrato che il nuovo farmaco è ben tollerato con l’unico effetto collaterale degno di nota (e nella maggior parte dei casi lieve) una reazione locale nel sito di iniezione. Zilebesiran è in grado, dopo una singola somministrazione sottocutanea, di ridurre significativamente ed in maniera dose-dipendente i valori sierici di angiotensinogeno e produrre una parallela, stabile e duratura riduzione dei valori tensivi a 24 settimane. Una dieta ricca di sodio è però in grado di annullare l’effetto ipotensivo del farmaco, mentre la co-somministrazione di irbesartan potenzia il suo effetto. Pertanto, l’inibizione a monte del sistema renina-angiotensina-aldosterone attraverso l’inibizione della sintesi del precursore angiotensinogeno sembrerebbe un target efficace e una via percorribile per superare i limiti degli ACE-inibitori, dei sartani e degli antialdosteronici la cui efficacia può essere ridotta da meccanismi di compenso (il fenomeno della fuga dell’aldosterone per esempio). Inoltre, essendo il farmaco efficace a lungo (sicuramente per 24 settimane) con effetto costate (diurno e notturno) costituisce un candidato ideale per aumentare l’aderenza al trattamento dei pazienti. Naturalmente il trial presenta delle limitazioni principalmente derivanti dal ridotto campione di pazienti studiati, dalla durata del follow-up, l’impossibilità di trarre informazioni affidabili sulla sicurezza, ad esempio, nelle donne in gravidanza e sulla popolazione più anziana (esclusa dal protocollo). Gli studi di fase 2 KARDIA-1 (3) e KARDIA-2 (4) attualmente in atto chiariranno questi ed altri aspetti di questa nuova classe di farmaci che ha dimostrato in altri ambiti di essere efficace e sicura (ad esempio inclisiran come farmaco ipolipemizzante).

Bibliografia

1. Zhou D, Xi B, Zhao M, et al. Uncontrolled hypertension increases risk of all-cause and cardiovascular disease mortality in US adults: the NHANES III Linked Mortality Study. Sci Rep 2018; 8: 9418.
2. Desai AS, Webb DJ, Taubel J et al. Zilebesiran, an RNA Interference therapeutic agent for hypertension. N Engl J Med. 2023;389:228-38.
3. KARDIA-1 (ClinicalTrials. gov number, NCT04936035).
4. KARDIA-2 (ClinicalTrials. gov number, NCT05103332).