Introduzione

Le terapie che inibiscono PCSK9, come inclisiran, possono avere un’efficacia diversa quando usate in monoterapia rispetto all’uso combinato con statine, a causa dell’effetto differenziale dell’up-regolazione della PCSK9 indotta dalle statine. Osservazioni preliminari hanno indicato che inclisiran riduce i livelli di colesterolo LDL (LDL-C) anche nei pazienti non in trattamento concomitante con statine.⁴

Riassunto dello studio

Lo studio VICTORION-Mono⁵ è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato condotto su 350 partecipanti tra i 18 e i 75 anni, senza ASCVD, diabete o ipercolesterolemia familiare. In questo studio, i pazienti presentavano un rischio cardiovascolare predetto a 10 anni basso o intermedio (<7,5%), con livelli di LDL-C compresi tra 100 e 190 mg/dL (2,6–4,9 mmol/L), livelli di trigliceridi pari o inferiori a 400 mg/dL (equivalenti a 4,5 mmol/L) e non assumevano alcuna terapia ipolipemizzante (LLT) nei 90 giorni precedenti la visita di screening. I partecipanti sono stati randomizzati (rapporto 2:1:1) a ricevere iniezioni sottocutanee di inclisiran sodico e placebo orale (gruppo inclisiran), iniezioni sottocutanee di placebo e 10 mg di ezetimibe per via orale (gruppo ezetimibe), oppure iniezioni sottocutanee di placebo e placebo orale (gruppo placebo). Ogni partecipante ha ricevuto una prima iniezione di inclisiran in cieco o del corrispondente placebo al giorno 1, e una seconda iniezione al giorno 90.

L’endpoint primario era la variazione percentuale del LDL-C al giorno 150.

La monoterapia con inclisiran ha determinato una riduzione significativa del colesterolo LDL rispetto al basale al giorno 150: –47,9% rispetto al placebo (P < 0,0001) e –35,4% rispetto all’ezetimibe (P < 0,0001). La variazione media assoluta del colesterolo LDL rispetto al basale al giorno 150 nel gruppo inclisiran, confrontata con il placebo, è stata di 63,6 mg/dL (P < 0,0001), mentre rispetto al gruppo ezetimibe è risultata pari a 47,3 mg/dL (P < 0,0001). E’ inoltre utile sottolineare come anche la variabilità interindividuale nella riduzione dei livelli di LDL-C nei diversi pazienti fosse inferiore nel gruppo inclisiran rispetto sia al gruppo placebo sia al gruppo ezetimibe.

L’analisi degli endpoint secondari ha mostrato che inclisiran riduce significativamente anche i livelli di PCSK9, non-HDL-C, rapporto colesterolo totale/HDL-C, Apo B e lipoproteina(a) [Lp(a)]. In particolare nel gruppo inclisiran, la media geometrica del rapporto Lp(a) giorno 150/basale è risultata inferiore del 25,2% rispetto al placebo (P = 0,0010) e inferiore del 24,3% rispetto all’ezetimibe (P = 0,0002).

Gli effetti collaterali sono stati comparabili tra i gruppi: eventi avversi nel 31% con inclisiran, 30,3% con ezetimibe e 28,7% con placebo. L’unico evento grave nel gruppo inclisiran (frattura di femore) non era correlato al farmaco. Inoltre, anche il tasso di interruzione del trattamento con inclisiran è risultato basso (soli 4 pazienti).

Punti di forza e limiti dello studio

Questo è il primo studio che valuta l’uso di inclisiran in monoterapia. I risultati indicano che, anche in assenza di altre LLT, inclisiran è in grado di ridurre in modo significativo l’LDL-C, con un profilo di sicurezza favorevole.

Lo studio ha permesso di includere una popolazione diversificata, con una percentuale elevata di donne (62,6%), soggetti ispanici/latinoamericani (39,7%) e afroamericani (10,6%). L’efficacia di inclisiran è risultata simile nei diversi sottogruppi demografici.

La risposta al trattamento è risultata significativa anche nei sottogruppi a rischio ASCVD e tra categorie basate su età, sesso, BMI, etnia, regione geografica, ipertensione arteriosa, LDL-C basale, livelli iniziali di PCSK9 e Lp(a).

Limiti dello studio

• lo studio non ha potuto valutare l’impatto della riduzione dell’LDL-C sugli eventi cardiovascolari a causa del numero limitato di pazienti e della breve durata del follow-up.
• assenza di confronto diretto con statine, acido bempedoico o anticorpi monoclonali anti-PCSK9,
• risposta LDL-C inferiore alle attese nel gruppo ezetimibe (11% rispetto a ~20% osservato in altri studi⁶). Le ragioni per questa minore efficacia dell’ezetimibe rimangono incerte. Tra le ipotesi vi sono una scarsa aderenza al trattamento o una ridotta responsività biologica della popolazione selezionata, per meccanismi ancora poco chiari.

Conclusioni

Il VICTORION-Mono⁵ rappresenta un contributo rilevante nella strategia terapeutica dell’ipercolesterolemia nei pazienti a basso-medio rischio cardiovascolare. È stata selezionata una popolazione in prevenzione primaria, poiché rappresenta l’unico gruppo per il quale è eticamente accettabile l’uso di placebo in assenza di terapia ipolipemizzante. I risultati del VICTORION-Mono  dimostrano che inclisiran in monoterapia fornisce una riduzione efficace del colesterolo LDL associata a un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. Queste evidenze rafforzano la posizione di inclisiran come terapia innovativa nella gestione dell’ipercolesterolemia, particolarmente utile in quei pazienti che non possono o non vogliono assumere statine. L’inclisiran offre vantaggi significativi in termini di somministrazione (due volte l’anno), aderenza, tollerabilità e consistenza nella risposta. Anche nel contesto della prevenzione primaria inclisiran emerge, quindi, come un’opzione terapeutica efficace e promettente, nella gestione del rischio cardiovascolare.

Bibliografia:

1. Grejtakova D, Boronova I, Bernasovska J,Bellosta S. PCSK9 and lipid metabolism: genetic variants, current therapies, and cardiovascular outcomes. Cardiovasc Drugs Ther. 2024.4
2. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia.N Engl J Med. 2020;382:1520–1530.
3. Taylor BA, Thompson PD. Statins and their effect on PCSK9—impact and clinical relevance. Curr Atheroscler Rep. 2016;18:46.
4. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 2020;382:1507–1519.
5. Taub PR, Gutierrez A, Wewers D, et al. Safety and Lipid-Lowering Efficacy of Inclisiran Monotherapy in Patients Without ASCVD: The VICTORION-Mono Randomized Clinical Trial. J Am Coll Cardiol. 2025;86(3):196-208.
6. Battaggia A, Donzelli A, Font M, Molteni D, Galvano A. Clinical efficacy and safety of Ezetimibe on major cardiovascular endpoints: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2015;10:e0124587.