Una speranza nell’ictus con presentazione tardiva: lo studio OPTION
L’ictus causato da occlusione dei grandi vasi (carotide interna, cerebrale media prossimale o arteria basilare) è associato a pessimi outcome funzionali in assenza di riperfusione. (1) La trombectomia endovascolare entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi in questo setting si è dimostrata una strategia efficace sebbene un’alternativa percorribile sia la trombolisi specie quando somministrata entro le prime 4.5 ore. (2) Al contrario, nell’ictus causato dall’occlusione di vasi medio piccoli (come ad esempio i vasi penetranti) che sono più frequenti, la trombectomia non ha mostrato benefici clinici rilevanti e quindi la trombolisi entro le 4.5 ore rimane l’unica opzione disponibile. (3) Ma quale strategia adottare nell’ictus con coinvolgimento dei vasi medio piccoli con modalità di presentazione tardiva ovvero tra le 4.5 e le 24 ore?
A questo proposito sono stati recentemente pubblicati su JAMA i risultati del trial cinese multicentrico, randomizzato OPTION condotto dal 2 giugno 2023 al 4 agosto 2025 su 566 pazienti di età superiore a 18 anni con segni e sintomi ictali sostenuti da occlusione non dei grandi vasi e dimostrazione alla TC perfusionale di presenza di tessuto cerebrale ipoperfuso ma vitale (penombra). (4) Il core ischemico è stato definito come il tessuto dove era presenza un flusso arterioso inferiore al 30% rispetto al normale. La zona cerebrale ipoperfusa è stata definita come un’area dove era presente un ritardo di arrivo del tracciante superiore a 6 secondi. Il volume ischemico doveva essere inferiore a 50 mL, un rapporto tra il volume del tessuto ipoperfuso e il core ischemico di almeno 1.2 e una differenza in volume tra il tessuto ipoperfuso e il core ischemico di almeno 10 mL. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a trombolisi con tenecteplase (0.25 mg/Kg, dose massima 25 mg, n=282), o terapia standard (antiaggregante, n=284). L’endpoint primario di efficacia è stato un outcome eccellente a 90 giorni (definito da un valore della scala Rankin modificata di 0 o 1). Gli endpoint di sicurezza sono state le emorragie intracraniche sintomatiche a 36 ore dalla randomizzazione (definite attraverso la scala dei sanguinamenti di Heidelberg), sanguinamenti sistemici moderati o severi a 90 giorni e la mortalità per tutte le cause a 90 giorni.
L’età media della coorte di pazienti è stata di 68 anni con il 35% circa di soggetti di sesso femminile. I vasi culprit più frequenti sono stati i segmenti M2-M4 della cerebrale media (quasi 40% dei casi) seguiti dalla stenosi della cerebrale senza occlusione (23%), la cerebrale anteriore (15%), e la cerebrale posteriore (13%). L’endpoint primario di efficacia si è verificato in 123 di 282 pazienti (44% circa) nel braccio tenecteplase e in 97 di 284 pazienti (34%) nel braccio terapia standard (RR di 1,28, 95% CI, 1.04-1.57; p=0.02). L’endpoint di sicurezza si è verificato in 8 pazienti nel gruppo tenecteplase e in 0 pazienti nel gruppo terapia standard (RD 2.85%, 95% CI, 1.16% -5.54%; p=0.004). L’incidenza dei sanguinamenti sistemici moderati o severi a 90 giorni è stata dello 0.7% in entrambi gruppi mentre la mortalità a 90 giorni per tutte le cause è stata del 5% nel braccio tenecteplase e 3.2% nel braccio terapia standard, differenze non statisticamente significative (RR, 1.57, 95% CI, 0.69-3.5; p=0.28).
Lo studio dimostra che tra i pazienti presentatisi tra 4.5 e 24 ore dall’insorgenza dei sintomi con ictus ischemico sostenuto da occlusione o stenosi non dei grandi vasi e con documentata area di penombra, la trombolisi con tenecteplase ha significativamente migliorato la prognosi a 90 giorni rispetto alla terapia standard con antiaggreganti. Tuttavia questa strategia è risultata essere associata ad un più alto tasso di emorragie intracraniche sintomatiche. In sostanza questo trial è concorde con i dati provenienti da altri studi condotti su soggetti con ictus da occlusione dei grossi vasi che sosterrebbero una certa efficacia della terapia trombolitica anche oltre le 4.5 ore considerate il gold standard (studio TRACE-III e HOPE) estendendo i dati anche agli eventi ictali determinati da occlusione non dei grossi vasi. (5,6) Il prezzo da pagare è un aumento dei sanguinamenti intracranici precoci ma occorre notare che l’unica alternativa possibile oggi sarebbe la sola terapia antiaggregante con risultati non proprio esaltanti. Naturalmente scegliere per l’una o l’altra strada dipende dalle condizioni generali del paziente, l’età e il rischio emorragico e sarà compito del medico valutarne quindi la fattibilità.
Occorre ricordare anche qualche limitazione dello studio: innanzitutto popolazione solamente cinese, il che limita l’estendibilità dei risultati alle popolazioni di diversa etnia. In secondo luogo lo studio della zona di penombra è stato effettuato con criteri TC di perfusione che sono noti essere non così accurati quando la lesione culprit si colloca nel circolo cerebrale posteriore.
Bibliografia:
1. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al; HERMES collaborators. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials. Lancet. 2016;387(10029):1723-1731.
2. Nogueira RG, Jovin TG, Liu X, et al; ATTENTION, BASICS, BAOCHE, and BEST investigators. Endovascular therapy for acute vertebrobasilar occlusion (VERITAS): a systematic review and individual patient data meta-analysis. Lancet. 2025;405(10472):61-69.
3. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2019;50(12):e344-e418.
4. Ma G, Mo R, Zuo Y et al. Tenecteplase for acute non-large vessel occlusion 4.5 to 24 hours after ischemic Stroke. The OPTION randomized clinical trial. JAMA 2026 ahead of print.
5. Xiong Y, Campbell BCV, Schwamm LH, et al; TRACE-III Investigators. Tenecteplase for ischemic stroke at 4.5 to 24 hours without thrombectomy. N Engl J Med. 2024;391(3):203-212.
6. Zhou Y, He Y, Campbell BCV, et al; HOPE investigators. Alteplase for acute ischemic stroke at 4.5 to 24 hours: the HOPE randomized clinical trial. JAMA. 2025;334(9):788-797.
