Non è noto il timing ideale di introduzione della terapia anticoagulante orale dopo stroke per prevenire le ricorrenze ischemiche e ridurre le complicanze emorragiche da infarcimento della lesione ischemica cerebrale.

Le linee guida si basano su Consensus di esperti secondo le quali a seconda della gravità dello stroke, quantizzata secondo la scala NIH, viene suggerita la reintroduzione della terapia anticoagulante orale a distanza di 3 giorni da uno stroke minor (NIHSS score 0-4), dopo 6 giorni da uno stroke moderato (NIHSS 5-15) e dopo 12 (nelle linee guida europee) e 14 (nelle linee guida americane) giorni da uno stroke severo (NIHSS > a 15).

Fischer e Coll pubblicano sull’ultimo numero del NEJM i risultati di uno studio prospettico randomizzato di confronto tra una strategia precoce e una tardiva di introduzione della terapia anticoagulante con inibitori diretti (DOAC) dopo stroke recente e concomitante diagnosi di fibrillazione atriale.

Sono stati reclutati un totale di 2013 pazienti dei 36000 circa sottoposti a screening, in 103 centri, randomizzati a trattamento precoce o a trattamento tardivo.

Il trattamento precoce consisteva nell’introdurre il DOAC a 48h dopo uno stroke minore o moderato e dopo 6-7 giorni da uno stroke severo; i pazienti randomizzati a trattamento tardivo introducevano il DOAC dopo 3-4 gg da uno stroke minore, 6-7 giorni dopo uno stroke moderato e dai 12 ai 14 giorni dopo uno stroke severo.

Lo stroke veniva diagnosticato mediante TAC o risonanza magnetica e valutazione clinica.

Per la classificazione dello stroke non è stata utilizzata la scala NIH ma un metodo quantitativo basato sull’imaging: un infarto cerebrale di dimensioni uguali o inferiori a 1,5 cm era definito minore, moderato se interessava   il territorio di distribuzione corticale di un ramo posteriore, medio o anteriore dell’arteria cerebrale e severo se interessava una regione più estesa o il tronco encefalico o il cervelletto per più di 1,5 cm.

Obiettivo primario dello studio un composito di stroke ischemico ricorrente, emorragia extracranica maggiore, embolismo sistemico, emorragia intracranica sintomatica e morte vascolare a 30 gg e a 90 gg (quest’ultimo obiettivo era solo esplorativo).

Obiettivi secondari le singole voci degli obiettivi primari prese singolarmente, le modificazioni dello score Rakinn di disabilità post stroke rispetto al basale a 30gg.

Criteri di inclusione erano lo stroke recente in paziente con fibrillazione atriale (parossistica, persistente o permanente) nota o diagnosticata al momento del ricovero, trattato con trombolisi, trombectomia, terapia antiaggregante o con eparina a basso peso molecolare e dosi profilattiche per il tromboembolismo

Criteri di esclusione evidenza di esteso infarcimento emorragico della lesione ischemica o emorragia intracranica in altro territorio al momento della diagnosi.

1006 pazienti sono stati randomizzati a trattamento precoce e 1007 a trattamento tardivo. Età media 77 aa, razza esclusivamente bianca caucasica, nel 45% di sesso femminile con un NIH stroke scale score medio all’ingresso di 5 e di 3 alla dimissione.

Circa il 40% della popolazione in entrambi i gruppi aveva uno stroke minor, l’altro 40% uno stroke moderato e un 20 % uno stroke maggiore.

Il trattamento con aspirina era presente nel 50% della popolazione alla randomizzazione.

L’outcome primario si è verificato in 29 pazienti (2,9%) trattati con DOAC precocemente ed in 41 pazienti (4,1%) trattati tardivamente (HR 0,70 95% CI 0.44 to 1.14).

Le complicanze emorragiche maggiori extracraniche a 30 gg sono risultate sostanzialmente sovrapponibili nei due gruppi, cosi come le emorragie intracraniche sintomatiche (0,2% per entrambi le popolazioni).

Sovrapponibili anche l’embolismo sistemico e la morte per cause vascolari.

La ricorrenza di stroke invece è risultata ridotta nei pazienti sottoposti a trattamento precoce (1,4% vs 2,5% HR 0.57; 95% CI, 0.29 to 1.07.

A 90 giorni l’incidenza di stroke, embolismo, emorragia intracranica e morte vascolare (endpoint composito esplorativo) era del 3,7% nel gruppo trattato precocemente e 5,6% in quello trattato tardivamente (HR 0.65; 95% CI, 0.42 to 0.99) mentre il tasso di stroke ricorrente  era del 1,9% nel primo gruppo rispetto al 3,1% (HR 0.6;  95% CI, 0.33 to 1.06). Nessuna differenza per quanti riguarda gli altri obiettivi secondari.

L’incidenza di ictus ischemico ricorrente, embolia sistemica, sanguinamento extracranico maggiore, emorragia intracranica sintomatica o morte vascolare a 30 giorni è stata stimata variare da 2,8 punti percentuali in meno a 0,5 punti percentuali in più relativamente alla introduzione precoce o tardiva dei DOAC dopo stroke.

Sebbene lo studio non abbia testato ipotesi di superiorità e/o di non inferiorità, fornisce dati molto interessanti per il clinico.

Ha documentato che un trattamento con DAOC iniziato precocemente già a distanza di 48h (negli stroke minori o moderati) è relativamente sicuro in quanto non ha provocato un eccesso di complicanze emorragiche ed è probabilmente efficace nel ridurre le ricorrenze ischemiche cerebrali.

Limiti dello studio sono rappresentati prevalentemente dall’aver classificato in maniera differente l’entità dello stroke, dall’aver escluso pazienti già in trattamento con DOAC al momento dell’arruolamento e pazienti che hanno presentato da subito un infarcimento emorragico (pazienti a più alto rischio); dal non aver incluso pazienti di diverse etnie per cui i risultati non sono generalizzabili a tutta la popolazione e dal basso potere statistico che potesse consentire una analisi per sottogruppi.

Rimane tuttavia l’importanza del lavoro per aver fornito ulteriori dati in un campo finora poco esplorato relativamente alla sicurezza dell’impiego dei DOAC anche nelle fasi precoci dello stroke fornendo lo spunto per ulteriori studi in grado, forse, di modificare le raccomandazioni attuali

Bibliografia:

1. Fisher U, Koga M, Strbian D el al. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. NEJM 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2303048
2. Kleindorfer DO, Towfighi A, Chaturvedi S, et al. 2021 Guideline for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2021;52(7):e364e467.
3. Klijn CJ, Paciaroni M, Berge E, et al. Antithrombotic treatment for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in patients with stroke or transient ischemic attack and non-valvular atrial fibrillation: a European Stroke Organisation guideline. Eur Stroke J 2019; 4:198-223.