Attraverso un’ esaustiva network meta-analisi, pubblicata su European Heart Journal (1), comprendente 15 trial randomizzati, su un totale di 61898 pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA), un gruppo di ricercatori internazionali coordinato dal prof. Dominick Angiolillo ha dimostrato che una strategia di scelta dell’antagonista P2Y₁₂ guidata da test genetici sul polimorfismo CYP2C19 (3 trial) o di aggregazione piastrinica (2 trial) è associata al miglior bilancio tra efficacia ed sicurezza rispetto alla strategia raccomandata dalle linee guida, che prevede di default l’utilizzo di un’antiaggregazione potente con ticagrelor o prasugrel.

In particolare, gli autori hanno dimostrato che rispetto alla terapia con clopidogrel (34.208 pazienti), la strategia guidata (5622 pazienti) riduceva del 20% i MACE  (IRR 0.80, 95% CI 0.65-0.98) senza un incremento significativo degli eventi emorragici (IRR 1.22, 95% CI 0.96-1.55). Per contro, ticagrelor  (14574 pazienti) e prasugrel (25275 pazienti) non riducevano in maniera significativa i MACE rispetto a clopidogrel, mentre aumentavano significativamente i sanguinamenti. Per quanto riguarda gli end-point secondari, la strategia guidata e il prasugrel si associavano a una significativa riduzione dell’infarto miocardico (IRR 0.65 e 0.81, rispettivamente) mentre una performance migliore di  prasugrel e ticagrelor rispetto all’approccio guidato si osservava solo per la riduzione della trombosi dello stent (IRR 0.49, 0.71e 0.62, rispettivamente).

Per valutare in maniera quantitativa la performance delle diverse strategie, gli autori hanno effettuato un ranking secondo il P-score che attribuisce il punteggio 0 a un trattamento non efficace o non sicuro e 1 a un trattamento molto efficace o molto sicuro. La strategia guidata ha ottenuto il miglior ranking bilanciato per MACE (0.931) ed eventi emorragici (0.569). Il secondo miglior ranking per MACE è stato ottenuto dal prasugrel (0.673) a spese però di un ranking per eventi emorragici molto basso (0.233). Clopidogrel ha ottenuto un ranking molto alto per i sanguinamenti (0.98) ma un ranking bassissimo per i MACE (0.199). Infine, ticagrelor ha ottenuto un basso ranking sia per MACE che per sanguinamenti (0.198 e 0.214, rispettivamente).

Considerazioni.

Ottenere un adeguato equilibrio tra il rischio ischemico ed emorragico dei pazienti con SCA rappresenta uno degli aspetti più rilevanti e più difficili nella gestione clinica di questi pazienti. Da un lato abbiamo bisogno di terapie efficaci nel prevenire ulteriori  eventi trombotici e dall’altro dobbiamo evitare eventi emorragici che pure impattano significativamente sulla mortalità. Poichè circa il 30% dei pazienti è resistente al clopidogrel, per la presenza di alcuni polimorfismi enzimatici che ne riducono la trasformazione in forma attiva, sono stati sviluppati il ticagrelor ed il prasugrel che risultano  più potenti e non suscettibili al problema della non responsività. Tali farmaci hanno dimostrato in grandi trial randomizzati di essere superiori al clopidogrel in termini di riduzione degli eventi ischemici, anche se a spese di un aumento degli eventi emorragici (2-3). Attualmente, le linee guida internazionali ne raccomandano l’utilizzo preferenziale rispetto al clopidogrel. D’altro canto,  i trial che in passato hanno testato la strategia guidata da test genetici o di aggregazione piastrinica hanno fallito nel dimostrarne la superiorità rispetto alla strategia tradizionale, probabilmente per un’inadeguata numerosità delle popolazioni studiate (4-6). Ciò, insieme alla variabilità dei test di aggregazione e alla limitata disponibilità dell’analisi genetica,  ha fatto sì che questa strategia, per quanto elegante e  fisiopatologicamente intrigante, non sia mai entrata nella pratica clinica.

Ora, questa meta-analisi di Angiolillo e coll, che estende anche ai pazienti con SCA il beneficio della strategia guidata già dimostrato in una precedente meta-analisi  (7) su pazienti sottoposti a PCI ( ma non in corso di  SCA) richiama l’attenzione sulla necessità di utilizzare nella pratica clinica questo approccio. Gli autori a supporto della fattibilità di questo approccio avanzano l’ampia disponibilità in tempi moderni dei test di antiaggregazione e test genetici anche bedside e il prevedibile guadagno economico derivante dall’utilizzo di un farmaco più economico come clopidogrel e dall’importante beneficio prognostico dimostrato.

Quello che rimane da chiarire è come implementare questa strategia nella pratica clinica quotidiana, in particolare nel contesto delle SCA. Dovremmo infatti pretrattare tutti i pazienti con clopidogrel e poi valutarne il livello di aggregabilità piastrinica per decidere se shiftare ad un antiaggregante più potente? Non rischiamo in questi pazienti di incorrere in un incremento di eventi ischemici precoci? Inoltre, siamo sicuri che i test genetici, ammesso che siano realmente ampiamente disponibili, siano compatibili con le tempistiche di gestione del paziente con SCA? Infine, nella meta-analisi non è stata valutata la perfomance della strategia guidata in relazione al profilo di rischio del paziente. E’ possibile che questa strategia possa trovare uno spazio nel modulare la doppia terapia antiaggregante del paziente con un rischio ischemico moderato o basso una volta che la fase più acuta sia superata, mentre nel paziente con un profilo di rischio ischemico alto sia mandatoria un’antiaggregazione più potente?

In conclusione, lo studio di Angiolillo e coll riaccende sicuramente l’interesse e la discussione su una strategia terapeutica elegante e intrigante che oramai credevamo accantonata. Identificare il paziente che può trarre il maggior beneficio da questa strategia può rappresentare il nuovo obiettivo  della ricerca in questo setting.

REFERENCES

1. Galli M, Benenati S, Franchi F, et al. Comparative effects of guided vs. potent P2Y12 inhibitor therapy in acute coronary syndrome: a network meta-analysis of 61 898 patients from 15 randomized trials. Eur Heart J. 2022;431:959-967.
2. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.
3. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH,et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357:2001-15
4. Cayla G, Cuisset T, Silvain J, et al. Platelet function monitoring to adjust antiplatelet therapy in elderly patients stented for an acute coronary syndrome (ANTARCTIC): an open-label, blinded-endpoint, randomised controlled superiority trial. Lancet. 2016;388:2015-2022.
5. Pereira NL, Farkouh ME, So D, et al. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection vs Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324:761-771.
6. Sibbing D, Aradi D, Jacobshagen C, et al; TROPICAL-ACS Investigators. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet. 2017;390 :1747-1757.
7. Galli M, Benenati S, Capodanno D, et al. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2021;397:1470-1483.