SGLT2-inibitori nella prevenzione primaria della cardiotossicità: waiting for randomized trial!!!
di Vittoria Rizzello
21 Gennaio 2025

I trial registrativi degli SGLT2-inibitori (1-2) nei pazienti con diabete mellito hanno documentato una riduzione importante di eventi cardiovascolari e scompenso cardiaco, in pazienti senza storia cardiovascolare precedente. Più recentemente, questi farmaci hanno dimostrato di migliorare la prognosi dei pazienti con scompenso cardiaco e sono raccomandati dalle linee guida internazionali in classe I (3-4). Un tale backgroud suggerisce l’ipotesi che gli SGLT2-inibitori possano essere  utilizzati in prevenzione primaria in una popolazione di pazienti che è particolarmente a rischio di sviluppare disfunzione ventricolare sinistra, ossia i pazienti che hanno una neoplasia e sono sottoposti a chemioterapie potenzialmente cardiotossiche. Alcune recenti evidenze hanno riportato dei dati promettenti in questo senso (5-6).

Quest’ipotesi è stata ulteriormente testata, su una popolazione molto ampia, in un recente lavoro pubblicato da Bhatti AW e coll su JACC-Cardiooncology (7). Gli autori hanno effettuato un’analisi retrospettiva su 95.203 pazienti arruolati, tra il 2013 e il 2022, nel TriNetX network, un database che registra i dati sanitari di pazienti americani provenienti da varie istituzioni sanitarie. La popolazione selezionata era costituita da pazienti di età >18 anni, senza storia di cardiomiopatia o cardiopatia ischemica, affetti da diabete mellito tipo 2 e cancro e trattati con farmaci potenzialmente cardiotossici. Tra questi pazienti, 9403 assumevano terapia con SGLT2-inibitori, mentre 85.800 non l’assumevano.

Dopo effettuazione di propensity match, per ridurre le variabili confondenti si sono inclusi  nell’analisi  8675 pazienti in terapia con SGLT2-inibitori e 8675 pazienti senza SGLT2-inibitori.

In circa il 94% dei pazienti si sono  utilizzati beta bloccanti o inibitori.

L’end-point primario era la comparsa di cardiomiopatia da chemioterapia, definita come cardiomiopatia o scompenso cardiaco di nuova insorgenza o utilizzo di diuretico endovena entro 12 mesi dall’inizio della chemioterapia.

Gli end-point secondari sono stati: gli episodi di scompenso cardiaco, la mortalità per tutte le cause, le ospedalizzazioni per tutte le cause o gli accessi in pronto soccorso, l’insorgenza di fibrillazione atriale, la comparsa di nuove metastasi e la necessità per ulteriori terapie anti-neoplastiche.

L’età media dei pazienti inclusi è stata di 65 anni: il 42% erano donne e il 71% era di razza bianca.

La neoplasia più comune era il tumore della mammella, seguito dai linfomi e dai tumori gastrointestinali. Gli anti-neoplastici più utilizzati sono state le antracicline (25%) , seguite dagli anticorpi monoclonali (20%), dagli anti-metaboliti (19%) e dagli inibitori delle tirosin-kinasi (17%).

Durante il follow-up di 12 mesi, i pazienti in terapia con SGLT2-inibitori hanno sviluppato meno frequentemente le  cardiomiopatie da chemioterapici rispetto ai pazienti non in terapia con SGLT2-inibitori (7.5% vs 11%, HR 0.76; 95%IC 0.69-0.84; P<0.001). L’analisi per sottotipo di chemioterapia ha dimostrato un massimo  beneficio nei pazienti in terapia con antracline (HR 0.70; 95%IC 0.58-0.85; P<0.001), seguito da anticorpi monoclonali (HR 0.81; 95%IC 0.66-0.98; P=0.03), anti-metaboliti (HR 0.75; 95%IC 0.65-0.86; P<0.001), inibitori delle tirosinkinasi (HR 0.67; 95%IC 0.54-0.83; P<0.001) e agenti alchilanti (HR 0.63; 95%IC 0.53-0.76; P<0.001). Tra gli SGLT2-inibitori l’empagliflozin si associava significativamente alla riduzione dell’incidenza di cardiomiopatia da chemioterapici (HR 0.78; 95%IC 0.70-0.87; P<0.001). Anche tutti gli end-point secondari sono stati significativamente meno frequenti nei pazienti in terapia con SGLT2-inibitori.

Considerazioni.

Lo studio di Bhatti e coll appare particolarmente interessante e attuale per una serie di motivi.

Innanzitutto, perché negli ultimi anni la cardio-oncologia ha assunto una rilevanza sempre maggiore nella pratica clinica quotidiana. In particolare, uno degli aspetti della cardio-oncologia che più frequentemente cardiologi ed oncologi si trovano ad affrontare è la gestione della cardiomiopatia da chemioterapia, che spesso può condizionare la scelta di sospendere le terapie anti-neoplastiche, con importanti implicazioni sull’outcome dei pazienti. Lo sviluppo di strategie di prevenzione della cardiotossicità quindi rappresenta un’esigenza clinica molto rilevate. In passato, precedenti studi hanno valutato l’efficacia di inibitori del sistema renina angiotensina e dei beta-bloccanti nella prevenzione primaria della cardiomiopatia, tuttavia, con risultati contrastanti e benefici piuttosto esigui (8). Anche l’atorvastatina nel trial STOP-CA ha dato risultati modesti (9).

L’introduzione degli SGLT2-inibitori nella terapia dello scompenso cardiaco ha immediatamente fatto pensare di poter utilizzare questi farmaci in prevenzione primaria della cardiomiopatia da chemioterapia. Lo studio di Bhatti e coll. , benché retrospettivo, rappresenta un’evidenza rilevante in questo ambito. Infatti, gli autori, oltre ad aver incluso un alto numero di pazienti, hanno considerato, rispetto alle evidenze preliminari già disponibili, diverse tipologie di tumori e diverse terapie anti-neoplastiche, dimostrando un effetto benefico trasversale. Inoltre, un effetto positivo è stato dimostrato anche sulla progressione della malattia neoplastica, che, sebbene non chiaramente spiegabile, potrebbe essere in linea con alcune evidenze in studi preclinici di un effetto antineoplastico delle gliflozine. Un ulteriore dato interessante dello studio è che l’effetto benefico sembrerebbe più evidente e significativo con empagliflozin; tuttavia, come sottolineato dagli stessi autori, questo dato potrebbe essere influenzato dalla numerosità comunque limitata del campione. Data la rilevanza del problema, abbiamo bisogno di studi clinici randomizzati. Attualmente è in corso lo studio di fase III EMPACT (Empa- gliflozin in the Prevention of Cardiotoxicity in Cancer Patients Undergoing Chemotherapy Based on Anthracyclines; NCT05271162) che aggiungerà evidenze randomizzate anche in pazienti non affetti da diabete mellito.

References:

  1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373: 2117–2128.
  2. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–357.
  3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42:3599-3726.
  4. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023;44:3627-3639
  5. Avula V, Sharma G, Kosiborod MN,et al. SGLT2 Inhibitor Use and Risk of Clinical Events in Patients With Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction. JACC Heart Fail. 2024;12:67-78.
  6. Abdel-Qadir H, Carrasco R, Austin PC et al,The Association of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors With Cardiovascular Outcomes in Anthracycline-Treated Patients With Cancer, JACC: CardioOncology 2023; 5: 31828
  7. Bhatti AW, Patel R, Dani SS, Khadke S, Makwana B, Lessey C, Shah J, Al-Husami Z, Yang EH, Thavendiranathan P, Neilan TG, Sadler D, Cheng RK, Dent SF, Liu J, Lopez-Fernandez T, Herrmann J, Scherrer-Crosbie M, Lenihan DJ, Hayek SS, Ky B, Deswal A, Barac A, Nohria A, Ganatra S. SGLT2i and Primary Prevention of Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction in Patients With Diabetes. JACC CardioOncol. 2024;6:863-875.
  8. Lewinter C, Nielsen TH, Edfors LR, et al. A systematic review and meta-analysis of beta- blockers and renin-angiotensin system inhibitors for preventing left ventricular dysfunction due to anthracyclines or trastuzumab in patients with breast cancer. Eur Heart J.2022;43:2562– 2569.
  9. Neilan TG, Quinaglia T, Onoue T, et al. Ator- vastatin for anthracycline-associated cardiac dysfunction: the STOP-CA randomized clinical trial. JAMA. 2023;330:528–536.