L’ESC Congress 2024 recentemente tenutosi a Londra è stata l’occasione per presentare ulteriori dati che consolidano il ruolo di primo piano degli analoghi del glucagon-like peptide 1, e tra questi della semaglutide, nell’ambito cardio-nefro-metabolico.
In particolare, il 30 Agosto in una sessione di Late-Breaking Science, sono stati presentati da Michael Kosiborod i risultati di una pooled analysis degli studi SELECT, FLOW, STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM. I risultati del lavoro sono stati contemporaneamente pubblicati su Lancet1.
Gli studi STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM avevano mostrato come l’utilizzo di Semaglutide 2.4 mg/settimana sottocute vs placebo, sia in grado di migliorare i sintomi di scompenso cardiaco e ridurre il peso negli obesi con scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata (HFpEF) o lievemente ridotta (HFmrEF) con o senza diabete mellito tipo 2. Questi lavori erano però sottodimensionati per definire se la Semaglutide fosse in grado di ridurre anche outcomes più “hard” nei pazienti con scompenso cardiaco. Per rispondere a questa domanda, Kosiborod et al hanno svolto una pooled-analysis associando ai pazienti inclusi negli studi sopracitati (n: 1145) anche i paziente con storia di HFpEF inclusi negli studi SELECT (n: 2273) e FLOW (n: 325).
L’endpoint primario composito dello studio era composto da morte cardiovascolare o worsening HF definito come necessità di ricovero per scompenso cardiaco o di visita cardiologica urgente o di terapia diuretica endovenosa. Sono stati inoltre valutati come endpoint secondari la mortalità cardiovascolare e il worsening HF separatamente e come endpoint di sicurezza gli eventi avversi fatali, severi e quelli che hanno richiesto l’interruzione del farmaco. In particolare, gli effetti avversi sono stati classificati in base agli organi e apparati coinvolti (es: apparato gastrointestinale, genitourinario, muscoloscheletrico,sistema nervoso, sistema cardiocircolatorio).
La popolazione della pooled analysis presentava un età media di 64 anni, le donne erano circa il 38% della popolazione complessiva, circa il 25% dei pazienti aveva una storia di diabete mellito tipo 2 ed il 44% aveva un BMI ≥ 35 Kg/m2. La frazione d’eiezione (FE) era ≥ al 50% nel 84.5% dei pazienti arruolati. I farmaci maggiormente utilizzati sono stati i beta bloccanti e gli ace inibitori/sartani, impiegati nel 80% circa dei pazienti mentre i diuretici venivano utilizzati in circa il 60% dei soggetti inclusi nell’analisi.
L’analisi ha mostrato che la semaglutide è in grado di ridurre significativamente l’endpoint composito primario di morte cardiovascolare e worsening HF (HR 0.69, 95% CI 0.53-0.89; p: 0.0045) con le curve di Kaplan Meyer che divergono già dalle prime settimane di trattamento e con un beneficio che si mantiene nel tempo. L’endpoint primario è stato determinato prevalentemente da una riduzione degli episodi di worsening HF che sono risultati significativamente ridotti (HR 0.59, 95% CI 0.41 -0.82; p: 0.0019) mentre la mortalità cardiovascolare non si è ridotta significativamente dal trattamento con semaglutide (HR 0.82, 95% CI 0.57-1.16; p: 0.25). L’analisi per sottogruppi ha mostrato che i risultati dell’endpoint primario risultano confermati indipendetemente da sesso, età, Fe, classe NYHA o farmaci in corso. Il beneficio della semaglutide nel ridurre l’endpoint primario è risultato numericamente maggiore nei pazienti con BMI ≥ 35 Kg/m2.
L’analisi degli endpoint di sicurezza non ha mostrato differenze significative tra il gruppo trattato con Semaglutide ed il gruppo placebo per quanto riguarda gli eventi avversi classificati come severi (27.78 eventi avversi per 100 persone/anno vs 35.72 eventi avversi per 100 persone/anno). Tuttavia, il numero di pazienti che ha interrotto il trattamento a seguito di una reazione avversa di tipo gastrointestinale è risultato maggiore tra i pazienti trattati con Semaglutide (6.58 per 100 persone/anno vs 1.32 per 100 persone/anno).
In conclusione possiamo dire che dall’ESC Congress 2024 arrivano ottime notizie per i pazienti obesi con HFpEF o HFmrEF in cui la Semaglutide rappresenta un trattamento efficace e sicuro. E’ però necessario sottolineare come lo studio di Kosiborod et al. non aggiunga molto sul ruolo degli agonisti GLP-1 nel trattamento dello scompenso cardiaco nei pazienti non obesi. Infatti, come sottolineato in un editoriale di accompagnamento da Camilla Hage2, solo 38 pazienti (1%) inclusi nella pooled analysis avevano un BMI < 27 Kg/m2. Futuri studi, su una popolazione di pazienti normopeso, dovranno confermare i risultati osservati negli obesi e chiarire se il beneficio della Semaglutide, e più in generale degli agonisti GLP-1, nei pazienti con HFpEF derivi dalla sola perdita di peso o se esistano degli effetti diretti di questa classe di farmaci nel trattamento del HFpEF.
Bibliografia:
1. Kosiborod MN, Deanfield J, Pratley R, et al. Semaglutide versus placebo in patients with heart failure and mildly reduced or preserved ejection fraction: a pooled analysis of the SELECT, FLOW, STEP-HFpEF, and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet Lond Engl. Published online August 29, 2024:S0140-6736(24)01643-X. doi:10.1016/S0140-6736(24)01643-X
2. Hage C. GLP-1 receptor agonists in heart failure: how far to expand use? Lancet Lond Engl. Published online August 29, 2024:S0140-6736(24)01763-X. doi:10.1016/S0140-6736(24)01763-X