L’elevazione della concentrazione ematica di colesterolo-LDL è una tra le cause di sviluppo e progressione della malattia cardiovascolare aterosclerotica; tuttavia, la maggior parte dei pazienti non raggiunge gli obiettivi di LDL-c raccomandati dalle linee guida attuali con le terapie ipolipemizzanti standard disponibili a causa di un’intensificazione del trattamento non ottimale, di scarsa aderenza o di preoccupazioni legate alla sicurezza, come il dolore muscolare.

Inclisiran, un piccolo RNA interferente (siRNA) che bersaglia l’RNA messaggero della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) a livello epatico, garantisce riduzioni costanti dei livelli di LDL-c con una somministrazione semestrale, dopo le dosi iniziali e a 3 mesi.¹ I risultati di uno studio a lungo termine hanno dimostrato che, con una durata complessiva del trattamento fino a 6,8 anni, la somministrazione semestrale di inclisiran ha fornito una riduzione sostenuta ed efficace del LDL-C pari al 49,4% nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, con un buon profilo di sicurezza a lungo termine.² Nonostante però le solide evidenze provenienti da studi clinici che ne dimostrano sicurezza ed efficacia, il suo impatto sulla qualità di vita (QoL) dei pazienti con ASCVD, quando utilizzato come strategia di riduzione del LDL-C in aggiunta alla terapia ipolipemizzante in corso, rimane sconosciuto.³

Lo scopo dello studio VICTORION-Difference, presentato al congresso ESC 2025 a Madrid e pubblicato simultaneamente sull’European Heart Journal, è stato quello di confrontare inclisiran con placebo, in aggiunta a terapie ipolipemizzanti ottimizzate individualmente, per valutare il raggiungimento degli obiettivi di LDL-C e nuovi endpoint relativi agli eventi avversi muscolari e alla qualità di vita (QoL) correlata al dolore, in una popolazione che rispecchia la pratica clinica reale.⁴

I 1.770 partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere iniezioni sottocutanee di inclisiran sodico 300 mg (n=898) oppure placebo (n=872). In aggiunta a inclisiran/placebo, è stata introdotta in terapia anche la rosuvastatina (dose iniziale di 5 mg/die o 10 mg/die) ed è stata titolata in modo sequenziale e ottimale fino alla dose massimamente tollerata se non venivano raggiunti gli obiettivi individuali di LDL-C.

Per quanto riguarda l’endpoint primario, una proporzione significativamente più alta di partecipanti nel gruppo inclisiran rispetto al gruppo con terapia standard ha raggiunto i propri obiettivi individuali di LDL-C raccomandati dalle linee guida a 90 giorni (84,9% vs 31,0%; odds ratio [OR] 12,09; intervallo di confidenza [IC] al 95%: 9,59–15,24; p<0,0001).

La riduzione percentuale media del LDL-C, calcolata come media nel tempo dal basale al giorno 360, è stata pari a −59,45% nel gruppo inclisiran e −24,31% nel gruppo con terapia standard (differenza media dei minimi quadrati 35,14%; p<0,0001), con quindi un raggiungimento più veloce del target con terapia iniettiva di inclisiran.

Inoltre, un numero inferiore di partecipanti nel gruppo inclisiran rispetto al gruppo con terapia standard ha manifestato un qualsiasi disturbo correlabile alla miopatia da tali farmaci (11,9% vs 19,2%; p<0,000.

Questo ampio studio ha dimostrato l’efficacia di una strategia terapeutica basata su inclisiran rispetto alla normale pratica clinica nel raggiungere obiettivi di LDL-C precoci e sostenuti, con significativamente meno sintomi muscolari avversi. Questi risultati indicano che inclisiran rappresenta un’opzione terapeutica pratica, efficace e ben tollerata per il vasto numero di pazienti a rischio che attualmente non rispondono in modo adeguato ad altre terapie ipolipemizzanti, migliorando al contempo in modo numerico le misure di qualità di vita (QoL) senza la necessità di una terapia aggiuntiva o di un aumento della dose di statine.

Bibliografia:

Ray   KK, Wright   RS, Kallend   D, Koenig   W, Leiter   LA, Raal   FJ, et al.  Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med  2020;382:1507–19;

Wright   RS, Raal   FJ, Koenig   W, Landmesser   U, Leiter   LA, Vikarunnessa   S, et al.  Inclisiran administration potently and durably lowers LDL-C over an extended-term follow-up: the ORION-8 trial. Cardiovasc Res  2024;120:1400–10;

Wright   RS, Koenig   W, Landmesser   U, Leiter   LA, Raal   FJ, Schwartz   GG, et al.  Safety and tolerability of inclisiran for treatment of hypercholesterolemia in 7 clinical trials. J Am Coll Cardiol  2023;82:2251–61;

Ulf Landmesser, Ulrich Laufs, Ulrike Schatz, Ephraim B Winzer, Bernd Nowak, Ursula Kassner, Ioanna Gouni-Berthold, Alicia Esteban, Lawrence Lubyayi, Andre Krueger, Christian Hentschke, Andreas Wilke, Bernhard R Winkelmann, Assya Achouba, Maciej Banach, Inclisiran-based treatment strategy in hypercholesterolaemia: the VICTORION-difference trial, European Heart Journal, 2025;, ehaf685,