Possibile ruolo dell’aspirina nella prevenzione della stenosi aortica nei pazienti con lipoproteina(a) elevata?

La stenosi aortica calcifica rappresenta oggi la più frequente valvulopatia nei Paesi occidentali e la sua prevalenza è destinata ad aumentare ulteriormente con l’invecchiamento della popolazione. Nonostante i notevoli progressi nella terapia interventistica, inclusa l’affermazione dell’impianto transcatetere di valvola aortica (TAVI), la prevenzione primaria e secondaria della malattia valvolare calcifica rimane un bisogno clinico sostanzialmente insoddisfatto. A differenza dell’aterosclerosi coronarica, infatti, nessuna terapia farmacologica ha dimostrato finora di essere in grado di prevenire l’insorgenza o rallentare la progressione della calcificazione valvolare aortica e della stenosi aortica clinicamente significativa.

In questo contesto si inserisce il lavoro recentemente pubblicato sull’European Heart Journal da Razavi e colleghi, che ha esplorato l’associazione tra uso regolare di aspirina, livelli di lipoproteina(a) [Lp(a)] e rischio di calcificazione valvolare aortica e stenosi aortica severa nella coorte prospettica Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Questo studio osservazionale ha incluso 6598 soggetti inizialmente privi di malattia cardiovascolare clinicamente manifesta, con un follow-up mediano di circa 9 anni per la calcificazione valvolare e oltre 16 anni per lo sviluppo di stenosi aortica severa.

Il risultato principale dello studio è di particolare interesse: nei soggetti con livelli elevati di Lp(a), l’assunzione regolare di aspirina è risultata associata a una significativa riduzione del rischio di sviluppare calcificazione valvolare aortica e stenosi aortica severa. In particolare, nei pazienti con Lp(a) ≥75 mg/dL, l’aspirina era associata a una riduzione del rischio di calcificazione valvolare del 58% (HR 0.42), che diventava ancora più marcata nei soggetti con Lp(a) ≥100 mg/dL (HR 0.17). Analogamente, il rischio di stenosi aortica severa risultava ridotto fino al 98% nei soggetti con livelli molto elevati di Lp(a).

Un aspetto particolarmente rilevante è che questa associazione non è stata osservata nei soggetti con elevati livelli di LDL-colesterolo, suggerendo che il potenziale beneficio dell’aspirina non sia mediato da meccanismi aterosclerotici tradizionali, ma piuttosto da specifiche proprietà biologiche della Lp(a). Questo dato è coerente con le evidenze fisiopatologiche che attribuiscono alla Lp(a) un ruolo non solo aterogenico, ma anche pro-infiammatorio e pro-trombotico. La Lp(a), infatti, presenta omologia strutturale con il plasminogeno e possiede proprietà antifibrinolitiche, favorendo la deposizione di microtrombi e l’attivazione di pathway osteogenici a livello valvolare. L’inibizione della funzione piastrinica mediata dall’aspirina potrebbe quindi attenuare questi processi e rallentare l’iniziazione della calcificazione valvolare.

In passato, studi genetici, epidemiologici e di imaging hanno dimostrato in modo consistente che livelli elevati di Lp(a) sono associati a un aumento significativo del rischio di calcificazione valvolare e di stenosi aortica, rendendo la Lp(a) uno dei target più promettenti per strategie preventive future. Attualmente, sono in corso trial randomizzati che valutano l’efficacia di terapie mirate alla riduzione della Lp(a), come pelacarsen, nel rallentare la progressione della stenosi aortica. In questo scenario, il potenziale ruolo dell’aspirina appare particolarmente interessante per almeno due motivi. In primo luogo, si tratta di una terapia ampiamente disponibile, a basso costo e con un profilo farmacologico ben noto. In secondo luogo, il meccanismo d’azione dell’aspirina potrebbe intervenire su una fase precoce della malattia, prima dello sviluppo di calcificazioni avanzate e irreversibili.

Tuttavia, è fondamentale interpretare questi risultati con adeguata cautela. Il principale limite dello studio risiede nella sua natura osservazionale, che non consente di stabilire una relazione causale tra uso di aspirina e riduzione del rischio di stenosi aortica. Nonostante l’accurato aggiustamento per numerosi fattori confondenti e l’uso di analisi di sensibilità, il rischio di confondimento residuo e di indication bias non può essere escluso. È inoltre possibile che i soggetti trattati con aspirina presentassero caratteristiche cliniche non completamente catturate dalle variabili considerate, che possano aver influenzato il rischio di eventi.

Dal punto di vista clinico, questi risultati sono insufficienti per supportare al momento l’uso routinario dell’aspirina per la prevenzione della stenosi aortica nei pazienti con elevata Lp(a). Tuttavia, essi identificano un potenziale nuovo approccio terapeutico in una patologia per la quale, ad oggi, non esistono strategie preventive efficaci. In questo senso, la Lp(a) emerge non solo come biomarcatore di rischio, ma anche come possibile guida per strategie terapeutiche personalizzate.

In conclusione, questo studio apre una nuova e affascinante prospettiva nella prevenzione della stenosi aortica, suggerendo che l’aspirina possa esercitare un effetto protettivo selettivo nei soggetti con elevata Lp(a). Sebbene questi risultati debbano essere confermati da studi randomizzati, essi rafforzano ulteriormente il ruolo centrale della Lp(a) nella patogenesi della malattia valvolare calcifica e supportano l’idea che strategie terapeutiche mirate possano finalmente modificare la storia naturale di questa patologia. Dopo decenni di assenza di opzioni preventive efficaci, la possibilità di intervenire farmacologicamente sulla fase precoce della malattia valvolare rappresenta una delle frontiere più promettenti della cardiologia contemporanea.

Bibliografia:

1. Razavi AC, Bhatia HS, Marrero N, et al. Aspirin use, lipoprotein(a), and calcific aortic valve disease: the Multi-ethnic Study of Atherosclerosis. Eur Heart J. 2026;ehag018. doi:10.1093/eurheartj/ehag018
2. Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med. 2013;368:503–512. doi:10.1056/NEJMoa1109034
3. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43:3925–3946. doi:10.1093/eurheartj/ehac361
4. Owens DS, Katz R, Takasu J, et al. Incidence and progression of aortic valve calcium in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Am J Cardiol. 2010;105:701–708. doi:10.1016/j.amjcard.2009.10.071