Il paradigma moderno della terapia per lo scompenso cardiaco (SC) si basa su farmaci modulatori del sistema nervoso simpatico, del sistema renina-angiotensina-aldosterone e del sistema dei peptidi natriuretici atriali, a cui si è di recente aggiunta la nuova classe di farmaci glicosurici, gli inibitori del recettore per SLGT2, comunemente chiamati gliflozine.

Omecamtiv mecarbil (OM) rappresenta il capostipite di una nuova classe di farmaci cardiaci chiamati miotropi che agiscono direttamente e selettivamente sul miocardio per migliorarne le prestazioni. In pratica si tratta di una piccola molecola in grado di legarsi selettivamente alla miosina cardiaca, attivarla, aumentandone il numero dei generatori di forza (le teste di miosina) che possono legarsi al filamento di actina, determinando un aumento della forza di contrazione all’avvio della sistole ed un prolungamento della sistole stessa.

A differenza dei farmaci inotropi tradizionali, che aumentano la velocità di contrazione miocardica e accorciano la durata della sistole, l’OM aumenta la gittata sistolica prolungando la durata della sistole senza modificare la velocità della contrazione miocardica. Nei modelli preclinici, l’OM ha dimostrato aumentare la contrattilità cardiaca e la gittata sistolica senza effetti apparenti sulla richiesta di ossigeno del miocardio o sull’ ingresso di calcio nella miocellula, principali cause del danno miocitario causato dai tradizionali farmaci inotropi, come beta-agonisti e inibitori delle fosfodiesterasi. In volontari sani e in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) e disfunzione sistolica, l’OM ha aumentato la gittata sistolica e la gittata cardiaca riducendo la frequenza cardiaca. Nello studio di fase 2 ATOMIC-AHF, OM, in diversi dosaggi endovenosi, è stato confrontato con placebo (terapia inotropa standard) su circa 600 pazienti ricoverati con scompenso cardiaco acuto e FE < 40. OM in generale non si è dimostrato efficace nel ridurre l’end point primario rappresentato dal miglioramento della dispnea ma ha determinato aumento del tempo di eiezione ventricolare sinistra con un trend favorevole sul peggioramento dello scompenso cardiaco in assenza di effetti collaterali significativi e soprattutto in assenza di aumento della frequenza cardiaca o del rischio di aritmie ventricolari e/o sopraventricolari.

Lo studio GALACTIC-HF

Presentato in occasione dell’American Heart Association 2020 il GALACTIC-HF è uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato OM con placebo in una popolazione di pazienti con scompenso cardiaco cronico ospedalizzati (circa 25%) o ambulatoriali con caratteristiche di alto rischio definito dal ricorso a visita urgente in pronto soccorso o a ricovero in ospedale per SC nell’anno precedente lo screening.

Lo studio ha arruolato 8.256 pazienti in classe NYHA da II a IV, con frazione d’eiezione ventricolare sinistra  (LVEF)  severamente ridotta (</= 35%) e peptidi natriuretici elevati.

I partecipanti erano prevalentemente maschi (79%) e caucasici (78%), con un’età media di 66 anni e una LVEF media del 27%. Il 62% aveva una malattia coronarica, il 40% era diabetico, il 70% iperteso, il 36% aveva una malattia renale cronica.

Tutti i pazienti erano in terapia medica ottimizzata per lo SC: il 90% circa assumeva ACE-I/sartani/ARNI (il 20% in terapia con sacubitril/valsasrtan), il 95% in terapia con beta bloccanti, quasi l’80% dei pazienti erano in terapia con antialdosteronici, il 3% assumeva inibitori di SGLT2; il 15% era portatore di PMK biventricolare ed il 30% aveva impiantato un defibrillatore automatico endocavitario (ICD).

Criteri di esclusione erano la presenza di instabilità emodinamica, severa compromissione renale con filtrato glomerulare inferiore a 20 ml/min e recente sindrome coronarica acuta.

End point primario era un composito di morte cardiovascolare o recidiva di scompenso cardiaco definito come nuova ospedalizzazione, accesso in pronto soccorso o intensificazione della terapia diuretica. End point secondari erano la morte cardiovascolare, la qualità di vita valutata con il questionario di Kansas City per le cardiomiopatie (KCCQ), l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco e la morte per tutte le cause.

I pazienti randomizzati a omecamtiv mecarbil sono stati avviati a una dose di 25 mg due volte al giorno; alcuni di questi hanno ricevuto dosi di mantenimento più elevate in base ad una randomizzazione in cieco guidata dai livelli plasmatici di farmaco (37,5 e 50 mg due volte al giorno).

L’endpoint primario composito scompenso e morte cardiovascolare si è verificato nel 37,0% dei pazienti trattati con omecamtiv mecarbil e nel 39,1% di coloro che hanno ricevuto placebo (HR 0,92; 95% CI 0.86-0.99).

Tale effetto è apparso consistente per quasi tutti i sottogruppi ad eccezione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) con vantaggio statisticamente significativo soltanto nel sottogruppo con FEVS maggiormente compromessa (inferiore al 28%).

Per quanto riguarda gli end point secondari nessun beneficio statisticamente significativo su prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco (HR 0,95; 95% CI 0,87-1,03) o per la morte CV (HR 1,01; 95% CI 0.92-1.11).

Omecamtiv mecarbil non ha avuto un impatto significativo sulla qualità di vita (in termini di punteggio totale dei sintomi valutati con KCCQ).

Buono il profilo di sicurezza con nessuna differenza significativa rispetto a placebo in termini di aritmie, infarto miocardico acuto, alterazioni elettrolitiche, ipotensione e funzione renale.

OM ha determinato maggiore riduzione dei livelli di NT-proBNP e valori di frequenza cardiaca più bassi rispetto a placebo. Si è osservato inoltre un incremento lieve di troponina I nel gruppo di trattamento Il trattamento con un valore medio di 4 ng/L, una grandezza simile a quella che si vede con esercizio rigoroso.

In conclusione in una popolazione di pazienti con SC ad alto rischio e frazione di eiezione severamente ridotta, omecamtiv mecarbil in associazione alla terapia standard ha determinato una minore incidenza (-8%) dell’end-point composito di insufficienza cardiaca e morte per cause cardiovascolari rispetto a placebo, in assenza di significativi effetti collaterali.

Considerazioni

OM è il primo farmaco ad azione inotropa, selettivo sulla miosina, ad assunzione orale.

Nonostante i risultati dello studio GALACTIC-HF non siano entusiasmanti, tuttavia lasciano spazio ad alcune importanti considerazioni.

Lo studio ha arruolato popolazioni eterogenee di pazienti (sia ospedalizzati che ambulatoriali) e nonostante questo OM si è dimostrato efficace e sicuro.

Un particolare sottogruppo di pazienti con frazione di eiezione maggiormente compromessa (< 28%) sembrerebbe beneficiare maggiormente del trattamento, verosimilmente per il meccanismo di azione intrinseco del farmaco e pertanto il farmaco potrebbe rappresentare un’arma ulteriore in questi pazienti.

OM ha dimostrato aumentare la performance sistolica del ventricolo sinistro in assenza di significativo aumento del consumo miocardico di ossigeno, di tachicardia o aritmie (a differenza dei comuni farmaci inotropi) ed è risultato in generale ben tollerato.

La popolazione studiata era molto ben trattata con percentuali elevate di terapia con ACE-I/sartani/ARNI, Beta bloccanti e antialdosteronici; una minima parte di pazienti era anche in trattamento con SGLT2 inibitori per cui l’ulteriore beneficio documentato dall’aggiunta dell’OM non deve essere sottovalutato.

Le premesse sembrano buone ma occorreranno ulteriori studi per confermarne l’efficacia, per individuare quei sottogruppi di pazienti che  potranno beneficiare maggiormente della terapia con OM e potranno dirci se siamo di fronte ad una meteora o ad un astro nascente nel panorama terapeutico dello scompenso cardiaco.

Bibliografia consigliata

• J.R. Teerlink, R. Diaz, G.M. Felker et al for the GALACTIC-HF Investigators. Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure.DOI: 10.1056/NEJMoa2025797
• Psotka MA, Teerlink JR. Direct myo- sin activation by omecamtiv mecarbil for heart failure with reduced ejection fraction. Handb Exp Pharmacol 2017;243:465-90.
• Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJV, et al. Acute Treatment with Omecam- tiv Mecarbil to Increase Contractility in Acute Heart Failure: the ATOMIC-AHF study. J Am Coll Cardiol 2016;67:1444-55
• Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJ, et al. Chronic Oral Study of Myosin Acti- vation to Increase Contractility in Heart Failure (COSMIC-HF): a phase 2, pharma- cokinetic, randomised, placebo-con- trolled trial. Lancet 2016;388:2895-903.
• Cleland JG, Teerlink JR, Senior R, et al. The effects of the cardiac myosin acti- vator, omecamtiv mecarbil, on cardiac function in systolic heart failure: a dou- ble-blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging phase 2 trial. Lancet 2011; 378:676-83