Nuove frontiere nel trattamento di pazienti con elevato profilo di rischio cardiovascolare… Tirzepatide vs Dulaglutide

Background

Il diabete mellito di tipo 2 (DM2) è una condizione ad elevato rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, che rappresenta la principale causa di mortalità in questa popolazione. Numerosi studi randomizzati^1-2 hanno dimostrato che gli agonisti del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1) riducono in modo significativo l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con DM2 ad alto rischio, portando alla loro inclusione nelle principali linee guida internazionali³.

Tirzepatide è un doppio agonista dei recettori del GLP-1 e del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), progettato per potenziare l’effetto incretinico attraverso un duplice meccanismo d’azione. Studi clinici di fase 2 e 3 hanno dimostrato che tirzepatide determina una riduzione superiore dell’emoglobina glicata (HbA1c), del peso corporeo e di diversi fattori di rischio metabolici rispetto agli agonisti GLP-1 selettivi. Tali benefici suggeriscono un potenziale effetto favorevole anche sugli esiti cardiovascolari a lungo termine.

Pertanto, lo studio SURPASS-CVOT⁴ è stato concepito per confrontare tirzepatide con dulaglutide, un agonista del recettore GLP-1 con comprovata efficacia nella riduzione degli eventi cardiovascolari, al fine di valutare la non inferiorità e l’eventuale superiorità di tirzepatide sugli esiti cardiovascolari maggiori.

Metodi

SURPASS-CVOT è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a confronto attivo, con disegno di non inferiorità. Lo studio è stato condotto in 640 centri distribuiti in 30 paesi. Sono stati arruolati pazienti di età pari o superiore a 40 anni con DM2, HbA1c compresa tra 7,0% e 10,5%, indice di massa corporea ≥25 kg/m² e presenza documentata di malattia cardiovascolare aterosclerotica in almeno un distretto vascolare (coronarico, cerebrovascolare o periferico).

I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere una somministrazione sottocutanea settimanale di tirzepatide fino a un massimo di 15 oppure dulaglutide alla dose di 1,5 mg. La randomizzazione è stata stratificata per paese e per utilizzo di inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) al basale.

L’endpoint primario era un composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale, analizzato come tempo al primo evento. Il criterio di non inferiorità prevedeva che il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 95,3% dell’hazard ratio (HR) fosse inferiore a 1,05. Qualora la non inferiorità fosse stata dimostrata, era prevista una valutazione di superiorità (limite superiore dell’IC <1,00).

Gli endpoint secondari principali includevano i singoli componenti dell’endpoint primario, la mortalità per tutte le cause, ulteriori endpoint compositi cardiovascolari (es. ricoveri per scompenso cardiaco, rivascolarizzazione coronarica), la variazione della funzione renale e le modifiche dei principali parametri metabolici (HbA1c, peso corporeo, pressione arteriosa e profilo lipidico).

Risultati

Tra maggio 2020 e giugno 2022 sono stati randomizzati 13.299 pazienti (6.586 nel gruppo tirzepatide e 6.579 nel gruppo dulaglutide). L’età media era di circa 64 anni, il 29% dei partecipanti era di sesso femminile e l’indice di massa corporea medio era pari a 32,6 kg/m². La durata media del diabete era di circa 15 anni e oltre il 65% dei pazienti presentava una coronaropatia documentata. Il follow-up mediano è stato di 4,0 anni.

Un evento dell’endpoint primario si è verificato in 801 pazienti (12,2%) trattati con tirzepatide e in 862 pazienti (13,1%) di quelli trattati con dulaglutide. L’hazard ratio per tirzepatide rispetto a dulaglutide è risultato pari a 0,92 (IC 95,3%: 0,83–1,01), soddisfacendo il criterio di non inferiorità (p=0,003), ma non quello di superiorità (p=0,09). I singoli componenti dell’endpoint primario hanno mostrato una riduzione numerica coerente a favore di tirzepatide, senza differenze statisticamente significative.

Tra gli endpoint secondari, il composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o rivascolarizzazione coronarica è risultato significativamente ridotto nel gruppo tirzepatide rispetto al gruppo dulaglutide (HR 0,88; IC 95%: 0,81–0,96). La mortalità per tutte le cause è stata inferiore nel gruppo tirzepatide (8,6% vs 10,2%; HR 0,84; IC 95%: 0,75–0,94), così come la mortalità per cause non cardiovascolari; tali risultati sono da considerarsi esplorativi.

Dal punto di vista metabolico, tirzepatide ha determinato una riduzione significativamente maggiore dell’HbA1c (−1,66% vs −0,88%) e del peso corporeo (−11,6% vs −4,8%) rispetto a dulaglutide. Sono stati inoltre osservati miglioramenti più marcati nei livelli di trigliceridi, nella pressione arteriosa sistolica e nel declino della funzione renale nei pazienti con nefropatia diabetica ad alto rischio.

Il profilo di sicurezza è risultato complessivamente simile nei due gruppi, con una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali nel gruppo tirzepatide, generalmente di entità lieve o moderata. Lo 0,6% dei pazienti di entrambi i gruppi di studio ha avuto episodi di pancreatite.

Limiti

Lo studio non includeva un gruppo placebo. Sebbene i pazienti siano stati arruolati in 30 Paesi, il livello di diversità per quanto riguarda sesso e razza non era pienamente rappresentativo della popolazione globale (oltre l’80% dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento era di razza bianca). Gli squilibri tra i gruppi di trattamento riguardo all’aggiunta di un inibitore del SGLT2 dopo la randomizzazione potrebbero aver influenzato i risultati.

Conclusioni

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica, tirzepatide si è dimostrato non inferiore a dulaglutide nella prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori. Pur non avendo raggiunto la superiorità sull’endpoint primario, tirzepatide ha mostrato benefici metabolici sostanzialmente superiori e segnali favorevoli su alcuni endpoint secondari, inclusa la mortalità totale. Questi risultati supportano l’utilizzo di tirzepatide come opzione terapeutica efficace e sicura nei pazienti con DM2 ad alto rischio cardiovascolare e forniscono nuove evidenze sul ruolo del duplice agonismo GIP/GLP-1 nella gestione integrata del rischio cardiometabolico.

Bibliografia

1. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834-44.
2. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121-30.
3. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020; 41: 255-323.
4. Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL, et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;393(24):2409-2420.