La produzione inappropriata di aldosterone nell’ipertensione resistente gioca un ruolo chiave nel determinare il danno d’organo. (1) Gli inibitori recettoriali dei mineralcorticoidi sono sottoutilizzati per i noti effetti collaterali dose dipendente tra cui iperpotassiemia ed aumento della produzione di renina per il noto feedback controregolatorio. Un approccio alternativo al problema consisterebbe nell’inibizione diretta della sintesi dell’aldosterone attraverso il blocco dell’enzima aldosterone sintasi che catalizza gli ultimi 3 step della biosintesi dell’aldosterone. Le prime esperienze con Baxdrostat, un potente ed altamente selettivo inibitore di tale enzima con una emivita di circa 30 ore, sono risultate contrastanti. (2,3)
A tal proposito nella giornata del 30 agosto 2025 durante la seconda giornata di svolgimento del congresso della Società Europea di Cardiologia a Madrid, sono stati presentati e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine, i risultati del trial multicentrico, randomizzato a doppio cieco, placebo controllato di fase 3 BaxHTN che ha arruolato dal novembre 2023 al febbraio 2025 794 pazienti con età di almeno 18 anni con ipertensione arteriosa non controllata o resistente e diviso i pazienti in 2 macro coorti: i primi 450 pazienti randomizzati sono stati assegnati alla coorte 1 e hanno partecipato a tutte le successive 4 parti dello studio, mentre i successivi 344 soggetti sono stati assegnati alla coorte 2 che ha partecipato solo alle prime 2 fasi del trial. (4) Dopo un periodo di run-in della durata di 12 settimane in cui i pazienti hanno ricevuto placebo oltre la loro terapia standard, è iniziata la parte 1 dello studio della durata di 12 settimane in cui i soggetti sono stati randomizzati 1:1:1 a baxdrostat 1 mg (n=264), 2 mg (n=266) o placebo (n=264) una volta al giorno. La parte 2 invece, della durata sempre di 12 settimane ha avuto la duplice funzione di raccogliere dati di sicurezza e di fungere da periodo di run-in per la parte 3. I pazienti che hanno ricevuto 2 mg di baxdrostat hanno continuato il trattamento, mentre colo che avevano ricevuto 1 mg o placebo sono stati ulteriormente randomizzati a 2 mg o trattamento standard. Nella parte 3, della durata di 8 settimane, i pazienti che hanno ricevuto 2 mg nella parte 2 sono stati randomizzati sempre a 2 mg di baxdrostat o placebo. Nella quarta ed ultima parte, della durata di 20 settimane, sono stati collezionati ulteriori dati di sicurezza per il dosaggio di 2 mg.
L’endpoint principale di efficacia è stato il cambiamento della pressione sistolica da seduti dal baseline alla 12a settimana. Gli endpoint secondari di efficacia sono stati il cambiamento della pressione sistolica da seduti dalla settimana 24 alla 32, il cambiamento della pressione sistolica da seduti dal baseline alla settimana 12 nei soggetti con ipertensione resistente, il cambiamento della pressione diastolica dal baseline alla settimana 12 ed infine la stima di una pressione sistolica di meno di 130 mmHg alla settimana 12. Endpoint esploratori sono poi stati il cambiamento della pressione sistolica nelle 24 ore e nelle ore notturne dal baseline alla settimana 12, i livelli di aldosterone e della attività reninica plasmatica. Gli endopoint di sicurezza hanno incluso eventi avversi, i parametri vitali, i test di laboratorio e gli eventi avversi cardiovascolari maggiori tra cui l’iperpotassiemia, l’iposodiemia e l’ipotensione che ha necessitato intervento medico.
A 12 settimane (termine della parte 1), il trattamento con baxdrostat 1 mg e 2 mg ha determinato una riduzione di valori di pressione sistolica di oltre 14 mmHg contro i soli 6 mmHg circa del placebo (p<0.001). Nella parte 3 (settimana dalla 24 alla 32 periodi di randomizzazione 2:1 a baxdrostat 2 mg o placebo) si è osservata una riduzione dei valori di pressione sistolica da seduti di quasi 4 mmHg per il gruppo baxdrostat e un aumento dei valori di oltre 1 mmHg per il gruppo placebo (p=0-002). Nel sottogruppo dei pazienti con ipertensione resistente si è ottenuta una riduzione dei valori di pressione sistolica da seduto di 9 mmHg con baxdrostat 1 mg e di 10 mmHg con il 2 mg (p<0.001). Per la pressione diastolica si è osservata a 12 settimane una riduzione dei valori di circa 3 mmHg con baxdrostat 1 mg e di 4 mmHg con il 2 mg (p<0.001). La percentuale di pazienti con una pressione sistolica inferiore a 130 mmHg a 12 settimane è stata circa del 40% con baxdrostat 1 mg e 2 mg contro il 18% del braccio placebo (p<0.001). Riguardo gli endpoint di sicurezza si sono verificati eventi avversi maggiori in 5 pazienti nel gruppo baxdrostat 1 mg, 9 nel gruppo baxdrostat 2 mg e 7 nel gruppo placebo. Eventi avversi non gravi (iperpotassiemia, iposodiemia, ipotensione, spasmi muscolari e vertigini) si sono verificati in 125 pazienti con baxdrostat 1 mg, in 119 pazienti con baxdrostat 2 mg e in 109 pazienti con placebo, in particolare valori di potassiemia sopra a 6 mmol/L si sono verificati in 6 pazienti del gruppo baxdrostat 1 mg, in 8 pazienti in quello con 2 mg e in 1 paziente nel gruppo placebo. Valori di sodiemia inferiori a 135 mmol/L si sono osservati in 49 soggetti del gruppo baxdrostat 1 mg, in 59 soggetti del gruppo baxdrostat 2 mg e in 18 pazienti del gruppo placebo. Queste alterazioni elettrolitiche si sono verificate per lo più nelle prime 2 settimane di trattamento. Si è registrata infine una riduzione del filtrato glomerulare di circa 7ml/min nel gruppo trattato con 1 e 2 mg di baxdrostat rispetto a nessun cambiamento nel braccio placebo con un caso di danno renale acuto nel gruppo baxdrostat 2mg e 1 caso in quello placebo.
Lo studio ha quindi chiaramente dimostrato che baxdrostat 1 o 2 mg assieme alla terapia standard nei pazienti con ipertensione non controllata o resistente è in grado di ridurre mediamente i valori di pressione sistolica di 8-10 mmHg dopo 12 settimane di trattamento. Questi risultati sono simili a quelli ottenuti con lorundrostat, un altro inibitore dell’aldosterone sintasi. (5) Il farmaco è stato molto ben tollerato vista la percentuale bassa di pazienti con eventi avversi seri. Sebbene l’iperpotassiemia e l’iposodiemia si sono verificate di più nel gruppo baxdrostat l’incidenza che ha determinato la sospensione del farmaco è stata molto bassa. La modesta riduzione del filtrato glomerulare (peraltro reversibile) è compatibile con l’effetto del farmaco sulla perfusione renale. Sembra pertanto un’arma promettente nel trattamento dell’ipertensione non controllata o resistente.
Bibliografia:
- Williams B, MacDonald TM, Morant SV et al. Endocrine and haemodynamic changes in resistant hypertension, and blood pressure responses to spironolactone or amiloride: the PATHWAY-2 mechanisms substudies. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:464-475.
- Freeman MW, Halvorsen Y-D, Marshall W, et al. Phase 2 trial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension. N Engl J Med 2023;388:395-405.
- Bhatt D. Baxdrostat in patients with uncontrolled hypertension. In: Proceedings and Abstracts of the 2023 American College of Cardiology Annual Meeting, March 4–6, 2023. New Orleans: American College of Cardiology, 2023 (https://doi.org/10.55788/5a23053c).
- Flack JM, Azizi M, Brown JM et al. Efficacy and safety of Baxdrostat in uncontrolled and resistant hypertension. N. Engl J Med. 2025 (ahead of print).
- Saxena M, Laffin L, Borghi C, et al. Lorundrostat in participants with uncontrolled hypertension and treatment-resistant hypertension: the Launch-HTN randomized clinical trial. JAMA 2025;334:409-18.