La duplice terapia antiaggregante con aspirina ed inibitore del recettore del P2Y12 rappresenta la pietra miliare del trattamento dei pazienti sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea. Nonostante l’impiego di farmaci antitrombotici sempre più potenti, eventi ischemici possono verificarsi nell’immediato post-procedura e si sono dimostrati predittori indipendenti di outcome sfavorevole anche a lungo termine [1]. Nei pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) stabile trattati con angioplastica elettiva il clopidogrel è la tienopiridina di scelta, tuttavia presenta alcuni limiti come la lenta insorgenza d’azione e una grande variabilità interindividuale. Al contrario farmaci antipiastrinici somministrati per via endovenosa permettono di ottenere una veloce inibizione delle piastrine e, se usati in combinazione, proteggono il paziente nel tempo necessario alla terapia orale per entrare in azione.

Il revacept è un nuovo antiaggregante piastrinico parenterale, agisce come antagonista competitivo della glicoproteina piastrinica VI e presenta una caratteristica estremamente peculiare: interferisce molto poco con le piastrine circolanti in quanto la sua attività di inibizione si svolge soprattutto in corrispondenza della placca aterosclerotica [2]. Infatti, le fibre di collagene rappresentano le componenti macromolecolari più trombogeniche della matrice extracellulare delle placche aterosclerotiche. Dopo la rottura della placca, il collagene esposto si lega alla glicoproteina VI che agisce da principale recettore piastrinico per il collagene. Tale legame determina il reclutamento, l’aggregazione e l’attivazione delle piastrine [3]. Legando quindi la glicoproteina VI il revacept inibisce l’aterotrombosi senza alterare l’emostasi sistemica o determinare un incremento dei sanguinamenti come dimostrato in modelli sperimentali animali [4] e negli studi di fase 1 [2].

Sull’ultimo numero di JAMA Cardiology, Mayer e coll. hanno pubblicato i risultati dell’ISAR-PLASTER [Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Lesion Platelet Adhesion as Selective Target of Endovenous Revacept in PatientsWith Chronic Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention], uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase due, in cui per la prima volta sono state valutate l’efficacia e la  sicurezza di due differenti dosi di revacept nei pazienti con CAD stabile sottoposti ad angioplastica elettiva [5].

Nel trial sono stati arruolati 334 pazienti, età media 67.4 anni, 75.7% uomini e 27%  diabetici. In base al tipo di trattamento sono stati individuati tre gruppi: 120 soggetti trattati con il revacept al dosaggio di 160 mg, 121 con il revacept al dosaggio di 80 mg, 93 soggetti con il placebo. I pazienti hanno ricevuto il farmaco sotto forma di singola infusione intravenosa iniziata subito dopo la decisione di eseguire l’angioplastica ed in aggiunta alla terapia antitrombotica standard (aspirina, clopidogrel, eparina o bivalirudina).

L’endpoint primario di efficacia dello studio è stato un composito di morte e danno miocardico definito come un incremento della troponina ad alta sensibilità (HS) almeno 5 volte al di sopra del limite di normalità entro 48 ore dalla randomizzazione. Come endpoint secondari sono stati valutati: il picco della troponina HS a 48 ore, la mortalità per tutte le cause, l’infarto miocardico spontaneo e periprocedurale, l’ictus, la trombosi di stent e le rivascolarizzazioni coronariche urgenti entro 30 giorni dalla randomizzazione. L’endpoint di sicurezza sono stati i sanguinamenti classificati come tipo 2 o tipo 5 secondo i criteri BARC a trenta giorni. I pazienti sono stati inoltre sottoposti a misurazioni dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP e dal collagene.

Tra i tre gruppi non sono state riscontrate delle differenze significative nell’incidenza dell’endpoint primario, che si è verificato nel 24.4% dei pazienti trattati con il revacept 160 mg, nel 25% dei pazienti trattati con il revacept 80 mg e nel 23.3% dei pazienti trattati con il placebo (P= 0.98). Dal momento che è stata documentata soltanto una morte, questi risultati sono quasi interamente dovuti al verificarsi del danno miocardico periprocedurale. Entro 48 ore dalla randomizzazione il picco della troponina HS è stato 31.5 ng/L e 28.0 ng/L rispettivamente nei gruppi revacept 80 e 160 mg, vs 32.0 ng/L nel gruppo placebo (P = 0.44). Solo 4 pazienti (2 trattati con revacept 160 mg, 1 con revacept 80 mg, 1 con placebo) hanno mostrato un incremento della troponina HS di almeno 70 volte il limite superiore di normalità. L’endpoint composito di mortalità per tutte le cause, infarto miocardico, ictus e rivascolarizzazione coronarica urgente a 30 giorni si è verificato complessivamente nel 2.7% della popolazione senza differenze significative tra i tre gruppi (P = 0.91).

Le più alte dosi di revacept sono state associate ad una lieve ma significativa riduzione dell’aggregazione piastrinica indotta dal collagene (P= 0.02), mentre non sono state individuate variazioni nella aggregazione indotta dall’ADP. Per quanto riguarda invece l’endpoint di sicurezza non sono state riscontrate differenze nel verificarsi dei sanguinamenti maggiori a 30 giorni: 5.0% nel gruppo revacept 160 mg, 5.9% nel gruppo revacept 80 mg ed 8.6% nel gruppo placebo (P=0.36), con la maggior parte degli eventi emorragici avvenuti soprattutto nelle prime 48 ore.

Gli autori dello studio hanno quindi concluso che nei pazienti con CAD stabile e sottoposti ad angioplastica elettiva, l’aggiunta del revacept somministrato “on top” della terapia antitrombotica tradizionale non si associa ad una riduzione del danno miocardico periprocedurale e neanche ad un aumento del rischio emorragico nonostante il potenziamento dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dal collagene.

Questo trial presenta una serie di limiti evidenti, innanzitutto la popolazione arruolata è piccola ed a basso rischio, questo fa si che lo studio non abbia la potenza statica di considerare endpoint clinici “hard”, ma gli autori sono stati costretti a prendere in considerazione l’incremento post procedurale della troponina HS che rappresenta un surrogato clinico del danno miocardico con un valore prognostico basso e lungamente messo in discussione dalla evidenze scientifiche degli ultimi anni. Inoltre, in alcuni casi, l’incremento dei marcatori di miocardionecrosi che si documenta dopo la rivascolarizzazione è da attribuire ad occlusione di piccoli rami collaterali dovuta ad embolizzazione distale o a shift di placca, quindi è poco probabile che un farmaco che agisce inibendo l’aggregazione piastrinica indotta dal collagene posta prevenire tali fenomeni. Rimane sicuramente il dato che sembra essere un farmaco particolarmente sicuro, non associato ad un incremento del rischio emorragico. Sarà, inoltre, interessante approfondire se nei pazienti con sindrome coronarica acuta, il particolare meccanismo di azione del revacept che si esplica a livello della rottura di placca, possa effettivamente associarsi ad un beneficio in termini di riduzione degli eventi ischemici.

BIBLIOGRAFIA

1. Ndrepepa G, Berger PB, Mehilli J, et al. Periprocedural bleeding and 1-year outcome after percutaneous coronary interventions: appropriateness of including bleeding as a component of a quadruple end point. J Am Coll Cardiol. 2008;51:690-697.
2. Ungerer M, Rosport K, Bultmann A, et al. Novel antiplatelet drug revacept (Dimeric Glycoprotein VI-Fc) specifically and efficiently inhibited collagen-induced platelet aggregation without affecting general hemostasis in humans. Circulation. 2011;123:1891-1899.
3. Massberg S, GawazM, Gruner S, et al. A crucial role of glycoprotein VI for platelet recruitment to the injured arterial wall in vivo. J Exp Med. 2003;197:41-49.
4. Martins Lima A, Martins Cavaco AC, Fraga-Silva RA, Eble JA, Stergiopulos N. From patients to platelets and back again: pharmacological approaches to glycoprotein VI, a thrilling antithrombotic target with minor bleeding risks. Thromb Haemost. 2019;119:1720-1739.
5. Mayer K, Hein-Rothweiler R, Schüpke S, et al. Efficacy and Safety of Revacept, a Novel Lesion-Directed Competitive Antagonist to Platelet Glycoprotein VI, in Patients Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention for Stable Ischemic Heart Disease: The Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled ISAR-PLASTER Phase 2 Trial. JAMA Cardiol. 2021 doi: 10.1001/jamacardio.2021.0475. Online ahead of print.